Page 180 - 《精细化工》2022年第9期

·1898· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 39 卷

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188.3, 81.7, 60.3, 26.8。 HNMR 和 CNMR 均与参 2 结果与讨论
考文献[12]相符。
1.2.9 4,5-二氢-4,4-二甲基-2-(甲硫基)唑三氟甲 2.1 N′-(4-氯吡啶)-N-羟基甲脒（ⅩⅪ）的合成
磺酸盐（ⅩⅩ）的合成 N-(4-氯吡啶)-N-羟基甲脒的合成首先是由 2-氨
向含有 26.2 g（0.20 mol）ⅩⅨ和二氯甲烷 基-4-氯吡啶和 DMF-DMA 缩合生成甲脒中间体，盐
（ 250 mL ） 的圆底烧 瓶中室温 下滴加 36.1 g 酸羟胺和甲脒中间体发生亲核取代反应得到化合物
（0.22 mol）三氟甲磺酸甲酯，控制反应温度低于 ⅩⅪ。文献[6]中报道的两步反应均用乙醇作溶剂，
25 ℃，滴加完毕后，室温搅拌 20 h。反应完毕，向 由于第一步反应 DMF-DMA 本身为液体，在加热条
反应液中加入正己烷（100 mL）并在 5 ℃下搅拌 件下 2-氨基-4-氯吡啶能够溶解在 DMF-DMA 中，而
2 h。抽滤，所得固体用正己烷洗涤，并在室温下真 且反应中生成甲醇，可兼作反应溶剂。因此，第一
空干燥 6 h，得到 50.7 g 白色固体ⅩⅩ，收率 86.1%。 步反应采用无溶剂反应方式，于 90~100 ℃反应 3 h
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熔点 103~106 ℃。 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 即可反应完全，反应结束后直接加入甲醇和盐酸羟
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4.62 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.41 (s, 6H)。 CNMR (101 胺反应生成中间体ⅩⅪ，两步反应收率 74.4%。
MHz, DMSO-d 6 ), δ: 177.5, 84.6, 64.9, 26.5, 14.1。 2.2 7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶（ⅩⅫ）的合成
1 HNMR 与参考文献[6]相符。 该反应在室温条件下，用四氢呋喃作溶剂，三
1.2.10 妥卡替尼（Ⅰ） 氟乙酸酐作脱水剂，室温搅拌反应 6 h 即可反应完
室温下，向装有 30.6 g（0.08 mol）化合物ⅩⅧ、 全。反应完毕减压除去四氢呋喃，加水和乙酸乙酯，
三乙胺（TEA）9.1 g（0.09 mol）和 N,N-二甲基甲酰 乙酸乙酯层用饱和碳酸钠溶液洗去三氟乙酸，即可
胺（200 mL）的圆底烧瓶中分批加入 29.4 g（0.10 得到化合物ⅩⅫ，收率 70.6%。
mol）化合物ⅩⅩ，添加完毕后 80 ℃搅拌反应 24 h。 2.3 7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
反应结束后，将反应液冷却至室温，倒入冰水（500
吡啶（Ⅶ）的合成
mL）中并在室温下搅拌 10 min。抽滤固体，用水洗
目前，文献[13]报道的该中间体的合成方法是
得到淡黄色固体。将粗产物和活性炭加入到 V(乙
2-甲基-4-硝基苯酚与 2-氨基-4-氯吡啶先发生亲核
醇)∶V(水)=1∶1 的溶液（250 mL）中，加热回流
取代反应，而后经 DMF-DMA 缩合、盐酸羟胺取代
10 min。趁热抽滤，母液冷却至室温，搅拌析出白
和环合得到化合物Ⅶ。考虑到 2-氨基-4-氯吡啶中氨
色固体，抽滤，60 ℃干燥 6 h 得 24.2 g 妥卡替尼
基也能发生分子间的亲核取代，且氨基的存在降低
（Ⅰ），收率 62.8%，HPLC 纯度 99.08%。熔点 了吡啶上氯原子的反应活性，反应需在高温下进行。
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[6]
245~247 ℃（文献值 ：251~254 ℃）。 HNMR (400
MHz, DMSO-d 6 ), δ: 9.62 (s, 1H), 8.94 (d, J = 7.4 Hz, 本文先以 2-氨基-4-氯吡啶为原料构建 7-氯
1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95～ [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，而后再与 2-甲基-4-硝基
7.82 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 苯酚发生乌尔曼 C—O 偶联反应得到中间体（Ⅶ）。
Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.08 (s, 2012 年，VERMA 等 [14] 报道了甘氨酸铜对酚与芳基
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2H), 2.19 (s, 3H), 1.29 (s, 6H)。 CNMR (101 MHz, 卤的偶联反应具有较好的催化作用。在文献研究的
DMSO-d 6), δ: 160.1, 157.4, 155.0, 152.6, 151.6, 147.6, 基础上 [14-16] ，考察了碘化亚铜、乙酸铜和甘氨酸铜
145.8, 137.8, 130.8, 130.2, 128.5, 125.4, 121.8, 121.6,
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116.1, 107.8, 97.9, 78.1, 27.4, 16.3。 HNMR 和 对反应收率的影响，甘氨酸铜络合物能够与芳基卤
13 化合物配位进而催化反应，得到较好的实验结果，
CNMR 均与参考文献[6]相符。HRMS (ESI)，m/Z：
+
C 26 H 25 N 8 O 2 ：[M+H] 理论值：482.2100，测试值： 如表 1 所示。
482.2095。
表 1 反应条件的筛选
1.3 结构表征与性能测试
1 13 Table 1 Screening of reaction conditions
HNMR 和 CNMR 表征：以 DMSO-d 6 或 CDCl 3
催化剂 碱的种类 溶剂 反应温度/℃ 反应时间/h 收率/%
为溶剂、四甲基硅烷（TMS）为内标对合成的化合
无 DIPEA NMP 150 48 10.0
物进行测试。
CuI DIPEA NMP 150 48 15.0
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（色谱柱为
CuI K 2CO 3 DMF 120 48 30.0
C18，2.1 mm×100 mm×5 µm），流动相为 V(水)∶
Cu(OAc) 2 K 2CO 3 DMF 120 48 50.0
V(乙腈)=50∶50、流速 0.3 mL/min、检测波长为
Cu(gly) 2 K 2CO 3 DMF 120 24 69.5
254 nm、柱温为 40 ℃条件下，对妥卡替尼进行高 注：n(化合物ⅩⅫ)∶n(2-甲基-4-硝基苯酚)∶n(催化剂)∶
效液相色谱测定。 n(碱)=1∶1∶0.05∶1.1。