Page 178 - 《精细化工》2022年第9期
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·1896·                            精细化工   FINE CHEMICALS                                 第 39 卷

                 在上述文献报道的基础上，进行了妥卡替尼的                          物Ⅷ进而与化合物Ⅹ环合，然后通过还原反应得到
            合成研究，并对工艺路线进行了改进，重点在                               化合物ⅩⅧ。另一方面，以廉价的二硫化碳和 2-氨基
            4-([1,2,4]三唑 并 [1,5-a] 吡啶 -7- 氧基 )-3- 甲基苯 胺        -2-甲基-1-丙醇（Ⅻ）为原料在 H 2 O 2 作用下合成了
            （Ⅷ）和 4,4-二甲基-2-唑烷硫酮（ⅩⅨ）的合成工                       4,4-二甲基-2-唑烷硫酮（ⅩⅨ），然后，化合物ⅩⅨ
            艺改进，以期缩短反应路线，简化合成操作，提高                             与三氟甲磺酸甲酯反应得到化合物ⅩⅩ。最后，化合
            收率，合成路线图如图 3 所示。首先，2-氨基-4-氯                        物ⅩⅩ与化合物ⅩⅧ在三乙胺作用下缩合制得妥卡替
            吡啶（ⅩⅤ）经与 DMF-DMA 缩合、取代和环合反应                        尼（Ⅰ）。与上述路线          [5-8] 相比，本合成路线具有原
            得到化合物ⅩⅩⅡ。然后，化合物ⅩⅩⅡ和化合物ⅩⅥ                           料廉价易得，中间体（Ⅶ）和中间体（Ⅷ）等合成
            发生乌尔曼 C—O 偶联反应得到中间体Ⅶ。化合物                           反应操作简单，收率较高等优点，为妥卡替尼的放
            Ⅶ中硝基经水合肼和 Pd/C 还原得到化合物Ⅷ。化合                         大生产提供了理论依据。




















                                                图 3   妥卡替尼的合成路线改进
                                           Fig. 3    Improved synthetic route of tucatinib

                                                               将反应混合物冷却至室温，抽滤，固体用无水乙醇
            1   实验部分                                           洗涤，60  ℃干燥 6 h，得到 19.1 g 白色固体Ⅹ Ⅺ，收

                                                               率 74.4% 。熔点 141~144  ℃（文献值               [10]  ：
            1.1   试剂与仪器
                                                                           1
                                                               155~157 ℃）。HNMR (600 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 10.25
                 2-氨基-4-氯吡啶、DMF-DMA、盐酸羟胺、三
                                                               (s, 1H), 9.58 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.5 Hz,
            氟乙酸酐、2-甲基-4-硝基苯酚、Pd/C（Pd 质量分数
                                                               1H), 7.84 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.92 (d, J =
            5%）、水合肼（质量分数 85%）、H 2 O 2 （质量分数                    6.9 Hz, 1H)。 CNMR (151 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 154.2,
                                                                          13
            30%）、2-氨基-5-硝基苯腈、碘化亚铜、乙酸铜、甘                        149.5, 144.1, 135.6, 116.7, 110.1。
            氨酸铜〔Cu(gly) 2 〕、二硫化碳、2-氨基-2-甲基-1-                  1.2.2  7-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶（ⅩⅫ）的合成
            丙醇和三氟甲磺酸甲酯等均为市售分析纯试剂。                                  冰浴冷却下，将 27.3 g（0.13 mol）三氟乙酸酐
                 Avance  Ⅲ  HD 600 MHz 或 Avance 400 MHz 型      滴加到装有 19.0 g（0.11 mol）ⅩⅪ和四氢呋喃
            核磁共振波谱仪，德国 Bruker 公司；Agilent 6210                  （150 mL）的圆底烧瓶中。室温下搅拌 6 h，TLC
            型液质联用仪，美国安捷伦公司；LC-20AD 型高效
                                                               检测〔V(乙酸乙酯)∶V(正己烷)=1∶4〕反应完全，
            液相色谱仪，日本岛津公司；WRS-2A 型微机熔点
                                                               减压除去溶剂，加乙酸乙酯（150 mL），有机相用饱
            仪，上海精密科学仪器有限公司。
                                                               和碳酸氢钠水溶液调节 pH 至 7~8，分出水层，水层
            1.2   方法
                                                               用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。
            1.2.1   N′-(4-氯吡啶-2-基)-N-羟基甲脒（ⅩⅪ）的合成
                                                               减压除去乙酸乙酯，残留物用质量分数 95%的乙醇
                 将 19.4 g（0.16 mol）DMF-DMA 和 20.0 g
                                                               重结晶得到 11.9 g 淡黄色固体（ⅩⅫ），收率 70.6%。
            （0.15 mol）2-氨基-4-氯吡啶加入到圆底烧瓶中，
                                                                                                      1
                                                               熔点 101~103  ℃（文献值     [10] ：111~113  ℃）。HNMR
            90~100 ℃搅拌 3 h。反应完成后，将反应液冷却至
                                                               (600 MHz, DMSO-d 6 ),  δ: 9.00  (d,  J = 7.2 Hz, 1H),
            室温，加入 11.8 g（0.17 mol）盐酸羟胺和甲醇                      8.54 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 15.2 Hz, 1H),
            （50 mL），加热至 50  ℃反应 6 h。薄层层析法（TLC）                 7.27 (s, 1H)。 CNMR (151 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 155.3,
                                                                          13
            〔V(乙酸乙酯)∶V(正己烷)=1∶3〕检测反应完全，                        150.7, 135.7, 130.5, 115.8, 111.3。
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