Page 177 - 《精细化工》2022年第9期
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第 9 期 黄加香，等: 妥卡替尼的合成 ·1895·
酸酐二叔丁酯；i-BuOH 为异丁醇；i-PrOAc 为醋酸 甲基吡咯烷酮（NMP）为溶剂，二异丙基乙基胺
异丙酯；p-TsCl 为对甲苯磺酰氯〕。以 2-氯-4-硝基 （DIPEA）为碱，150 ℃反应 48 h 得到化合物Ⅵ，
吡啶（Ⅱ）和苄醇为起始原料经亲核取代、氨化、 收率 64%，而后经 DMF-DMA 缩合、盐酸羟胺取代
叔丁氧羰基（Boc）保护和氢气还原脱苄基得到 和三氟乙酸酐脱水环合得到化合物Ⅶ，再经还原、
N-Boc 保护的 2-氨基-4-羟基吡啶（Ⅳ），产物均经色 与 N'-(2-氰基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基甲脒（Ⅹ）缩
谱分离。而后在碳酸钾作用下与化合物Ⅴ发生偶联 合和硝基还原得到化合物ⅩⅧ。同时，使用 2-氨基-2-
反应，经三氟乙酸脱去 Boc 基团得到化合物Ⅵ。化 甲基-1-丙醇（Ⅻ）和 TCDI 在二氯甲烷中发生环合
合物Ⅵ经与 N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DMF- 反应得到 4,4-二甲基-2-唑烷硫酮（ⅩⅨ），ⅩⅨ再与
DMA）缩合和羟胺-O-磺酸取代环合两步得到化合物 三氟甲磺酸甲酯室温下反应得到化合物ⅩⅩ，两步总
Ⅶ，随后经 Pd/C 和氢气还原得到关键中间体Ⅷ。另 收率 67%。最后，化合物ⅩⅧ和化合物ⅩⅩ在碳酸铯
一方面，2-氨基-5-硝基苯腈（Ⅸ）与 DMF-DMA 缩 下反应得到妥卡替尼（Ⅰ），收率为 76%，HPLC 纯
[7]
合、还原得到化合物Ⅺ，之后化合物Ⅺ与 2-氨基-2- 度为 99.5%。2020 年，张天军等 按上述路线合成
甲基-1-丙醇（Ⅻ）在 1,1′-(硫代羰基)-二咪唑（TCDI） 了妥卡替尼，并对该工艺进行了改进。但该路线中
作用下环合得到化合物ⅩⅢ，化合物ⅩⅢ与化合物Ⅷ 4-氯- 2-氨基吡啶和 2-甲基-4-硝基苯酚经偶联反应
在乙酸条件下环合得到化合物ⅩⅣ。最后，化合物ⅩⅣ 生成关键中间体Ⅵ一步需 150 ℃反应 48 h，反应温
在氢氧化钠和对甲基苯磺酰氯（p-TsCl）作用下发 度高、反应时间长。使用 TCDI 作原料，反应中需
生环合反应得到妥卡替尼（Ⅰ），收率未报道。该路 脱去两分子咪唑，原子经济性低。2019 年，GRAY
[8]
线步骤较长，中间体的纯化大部分采用色谱分离，且 等 以 1-氟-2-甲基-4-硝基苯和[1,2,4]三唑并[1,5-a]
由化合物Ⅺ制备化合物ⅩⅢ这一步反应收率仅为 吡啶-7-醇为原料合成关键中间体（Ⅷ）。2020 年，
[9]
34%，不适合妥卡替尼的大量制备。 张海等 以 4-羟基-6-氯喹唑啉和 4,5-二氢-4,4-二甲
[6]
2019 年，YIN 等 对妥卡替尼的合成进行了研 基-2-唑胺为原料合成妥卡替尼，该路线原料 4,5-
究，反应路线如图 2 所示。该路线以 4-氯-2-氨基吡 二氢-4,4-二甲基-2-唑胺价格较贵，生产成本较高，
啶（ⅩⅤ）和 2-甲基-4-硝基苯酚（ⅩⅥ）为原料，N- 目前对妥卡替尼的合成研究仍有待进一步探索。
图 1 妥卡替尼的合成路线 1
Fig. 1 Synthetic route 1 of tucatinib
图 2 妥卡替尼的合成路线 2
Fig. 2 Synthetic route 2 of tucatinib
