Page 179 - 《精细化工》2022年第9期

第 9 期 黄加香，等: 妥卡替尼的合成 ·1897·

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1.2.3 7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a] 1 HNMR 和 CNMR 均与参考文献[6]相符。
吡啶（Ⅶ）的合成 1.2.6 N′-[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧
将 30.0 g（ 0.20 mol）化 合物 ⅩⅫ、 30.0 g 基)苯基]-6-硝基-4-喹唑啉胺（ⅩⅦ）的合成
（0.20 mol）2-甲基-4-硝基苯酚、30.4 g（0.22 mol） 圆底烧瓶中加入 33.5 g（0.14 mol）化合物Ⅷ、
碳酸钾、N,N-二甲基甲酰胺（250 mL）和 2.3 g（0.01 30.5 g（0.14 mol）化合物Ⅹ和 250 mL 乙酸，90 ℃
mol）甘氨酸铜〔Cu(gly) 2 )〕的混合物于圆底烧瓶中 下搅拌反应 6 h。TLC 检测〔V(乙酸乙酯)∶V(正己
加热至 120 ℃，反应 24 h。TLC 检测〔V(乙酸乙酯)∶ 烷)=1∶1〕反应完全，冷却至室温，减压除去乙酸，
V(正己烷)=1∶3〕反应完全，将反应溶液冷却至室 乙醇重结晶得到 45.1 g 淡黄色固体化合物ⅩⅦ，收率
1
温，向混合物中加入 200 mL 乙酸乙酯和 100 mL 水， 78.1% 。熔 点 259~260 ℃。 HNMR (600 MHz,
抽滤除去不溶固体。分离水相并用乙酸乙酯萃取。 DMSO-d 6 ), δ: 10.36 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.90 (d, J =
7.4 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H),
合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得
8.36 (s, 1H), 7.88～7.77 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
到棕色固体。用质量分数 95%的乙醇重结晶得 37.4 g 7.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.17 (s, 3H)。
1
淡黄色固体Ⅶ，收率 69.5%。熔点 84~86 ℃。HNMR 13 CNMR (151 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 159.9, 158.9, 158.0,
(600 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 9.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 155.0, 153.3, 151.6, 148.5, 144.8, 136.5, 130.8, 130.4,
8.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 129.8, 126.8, 126.1, 122.5, 121.5, 121.1, 114.6, 107.8,
7.32～7.20 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 98.1, 16.2。HNMR 和 CNMR 均与参考文献[6]相符。
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1
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3H)。 CNMR (151 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 158.7, 157.6, 1.2.7 N -[3-甲基-4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧
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155.2, 151.5, 144.3, 131.3, 131.3, 127.4, 124.0, 120.0, 基)苯基]-4,6-喹唑啉二胺（ⅩⅧ）的合成
1
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108.8, 102.1, 16.1。 HNMR 和 CNMR 均与参考文
向含有 49.6 g（0.12 mol）ⅩⅦ、Pd 质量分数 5%
献[6]相符。
的 Pd/C 0.9 g 和无水乙醇（400 mL）的三颈烧瓶中
1.2.4 4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)-3-甲基
室温下滴加 14.1 g（0.24 mol）质量分数 85%的水合
苯胺（Ⅷ）的合成
肼。滴加完毕后，加热回流反应 6 h。TLC 检测〔V(乙
向含有 27.0 g（0.10 mol）化合物Ⅶ、Pd 质量
醇)∶V(二氯甲烷)=1∶8〕反应完全，趁热抽滤除去
分数 5%的 Pd/C 0.8 g 和无水乙醇（200 mL）的三颈
Pd/C，冷却析出固体，抽滤得 32.6 g 淡黄色固体化
烧瓶中，室温下滴加 11.8 g（0.20 mol）质量分数 85%
1
合物ⅩⅧ，收率 70.9%。熔点 255~257 ℃。 HNMR
的水合肼。滴加完毕后，加热回流反应 6 h。反应完
(600 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 9.43 (s, 1H), 8.92 (d, J = 7.4
成后，趁热抽滤除去 Pd/C，冷却析出固体，抽滤并 60 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d,
℃干燥 6 h 得到 18.9 g 棕色固体化合物（Ⅷ），收率 J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H),
1
78.8% 。熔 点 142~ 144 ℃。 HNMR (600 MHz, 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02
DMSO-d 6), δ: 8.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 7.3、2.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.62 (s, 2H),
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(d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 2.17 (s, 3H)。 CNMR (151 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 160.2,
1H), 6.55 (s, 1H), 6.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 156.4, 155.0, 151.6, 150.3, 147.7, 147.3, 143.1, 138.2,
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2H), 1.98 (s, 3H)。 CNMR (151 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 130.8, 130.1, 129.0, 128.6, 125.1, 124.1, 121.5, 117.1,
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161.1, 154.9, 151.7, 147.3, 142.1, 130.5, 130.4, 122.3, 107.8, 101.5, 97.8, 16.3。 HNMR 和 CNMR 均与参
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116.7, 113.2, 107.6, 96.9, 16.1。 HNMR 和 CNMR 考文献[6]相符。
均与参考文献[6]相符。 1.2.8 4,4-二甲基-2-唑烷硫酮（ⅩⅨ）的合成
1.2.5 N′-(2-氰基 -4- 硝基 苯基 )-N,N- 二甲基甲 脒 室温下，向装有 26.7 g（0.30 mol）2-氨基-2-
（Ⅹ）的合成 甲基-1-丙醇、45.5 g（0.33 mol）碳酸钾和无水乙醇
圆底烧瓶中加入 40.8 g（0.25 mol）2-氨基-5- （300 mL）的圆底烧瓶中加入 25.1 g（0.33 mol）二
硝基苯腈（Ⅸ）和 DMF-DMA 33.6 g（0.28 mol）， 硫化碳。升温至 50 ℃并搅拌 10 min，滴加 68.0 g
100 ℃反应 4 h。TLC 检测〔V(乙酸乙酯)∶V(正己 （0.60 mol）质量分数 30%的 H 2 O 2 。滴加完毕后，
烷)=1∶3〕反应完全，将反应液冷却至室温，加入 继续反应 1 h。将反应混合物冷却至室温，向混合物
50 mL 正己烷搅拌析出淡黄色固体，抽滤并 60 ℃干 中加入 60 mL 饱和亚硫酸氢钠水溶液，室温下继续
燥 6 h 得 46.6 g 化合物Ⅹ，收率 85.6%。熔点 142~144 搅拌 20 min。减压蒸馏除去乙醇，残留混合物用乙
1
℃（文献值 [11] ：153~155 ℃）。 HNMR (600 MHz, 酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压
DMSO-d 6 ), δ: 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29～8.21 (m, 除去溶剂，得到 31.4 g 白色固体化合物ⅩⅨ，收率
2H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.08 (s, 79.7%。熔点 118~119 ℃（文献值 [12] ：124~125 ℃）。
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3H)。 CNMR (151 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 160.9, 157.1, 1 HNMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ: 8.56 (s, 1H), 4.28 (s,
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140.5, 129.9, 129.0, 118.8, 117.2, 106.4, 40.8, 34.9。 2H), 1.37 (s, 6H)。 CNMR (101 MHz, CDCl 3 ), δ: