Page 226 - 《精细化工》2023年第5期

·1146· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 40 卷

应体系，促进反应生成氯代物，而三乙胺与中间产
物氯代亚硫酸酯及氯化氢成盐而促进反应进行，降
低了反应温度，在低温时，可以分离出该中间产物
氯代亚硫酸酯，经加热分解成氯代烷和 SO 2 （即分
子内亲核取代）；同时三乙胺也中和反应产生的
HCl，加速反应向正向进行 [8-10] ，故引入三乙胺作为
催化剂后，产品的收率和纯度都有所提高。
与文献 [5,6,15] 报道的催化剂三乙胺与反应底物
等物质的量比才能达到催化效果相比，本工艺中催
化剂三乙胺与反应底物物质的量比降低至 0.3∶1.0
即可达到较好的催化效果。

图 3 乙二醇单乙醚和二氯亚砜的氯化反应机理 图 4 反应条件对产品收率和纯度的影响
Fig. 3 Mechanism of chlorination between 2-ethoxyethanol Fig. 4 Effects of reaction conditions on yield and purity of product
and thionyl chloride
2.2 不同催化剂的催化效果
2.1.4 反应温度的影响
按 1.2.1 节方法，在优化反应条件，即 n(乙二醇
提高反应温度能加快反应速度，但因二氯亚砜
单乙醚)∶n(二氯亚砜)∶n(催化剂)=1.0∶1.3∶0.3，
沸点较低（79 ℃）、乙二醇单乙醚沸点较高（135 ℃），
反应温度 70 ℃、反应时间 4 h，加入几种常用催化
过高的温度会加速二氯亚砜的挥发，而且安全风险
剂对比催化效果，结果见表 3。
较大。实验过程中发现，在初始滴加二氯亚砜时，

反应溶液的温度快速上升，这表明该反应总体为放 表 3 不同催化剂的催化效果比较
热反应，基于安全风险考虑需要控制滴加过程的温 Table 3 Comparison of catalytic effects of different catalysts
度≤10 ℃。因此，控制热量扩散及反应温度对反应 催化剂 收率/% w(水分)/% 纯度/% 含量/%
过程有较大影响。 三乙胺 88.02 0.06 99.39 99.22
按 1.2.1 节方法，固定 n(乙二醇单乙醚)∶n(二 吡啶 82.31 0.08 98.71 98.25
氯亚砜)∶n(三乙胺)=1.0∶1.3∶0.3、反应时间为 二甲基苯胺 78.29 0.09 94.23 94.03
4 h，考察不同反应温度对产品收率和纯度的影响， 喹啉 82.22 0.07 98.37 98.11
结果见图 4a。由图 4a 可以看出，随着反应温度的
升高，产品收率和纯度逐渐升高；当反应温度为 由表 3 可见，在最佳条件下以三乙胺为催化剂
70 ℃时，产品收率为 90.33%，纯度为 99.50%，均 时产品的收率和纯度均高于其他 3 种，与 2.1.3 节选
达到最高；继续升高温度，产品收率略有下降。故 用三乙胺为催化剂的结论一致。
确定反应温度为 70 ℃。 2.3 产物中二氯亚砜残留量分析
2.1.5 反应时间的影响 近年来，有文献报道本反应中氯化剂二氯亚砜
按 1.2.1 节方法，固定 n(乙二醇单乙醚)∶n(二 属于基因毒性警示结构，具有潜在基因毒性 [16] 。中
氯亚砜)∶n(三乙胺)=1.0∶1.3∶0.3、反应温度为 国国家药品监督管理局（NMPA）已于 2017 年 6 月
70 ℃，考察不同反应时间对产品收率和纯度的影 加入国际人用药品注册技术协调会（ICH），这就
响，结果见图 4b。由图 4b 可以看出，随着反应时 要求国内制药企业在药品研发和生产的各个环节都
间的增加，产品收率和纯度逐渐升高；当反应时间 需要严格按 ICH 的各类指南进行相关研究。ICH 在
为 4 h 时，产品收率为 88.74%，纯度为 99.81%，均 2014 年修订了同时满足欧美的关于基因毒性杂质的
达到最高值；继续延长反应时间，产品收率呈下降 指导原则（ICH-M7），其决策逻辑树可以归纳为“避
趋势。故确定反应时间为 4 h。 免-控制-清除” [17] ，欧洲药品质量管理局（EDQM）