Page 227 - 《精细化工》2023年第5期

第 5 期 吴小春，等: 2-氯乙基乙基醚的无溶剂合成 ·1147·

每年发布的上一年度申报资料中存在的十大常见缺 10 mL 容量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，制成
陷问题报告中曾多次提到企业缺乏对基因毒性杂质 质量浓度为 100 g/L 的溶液。
的讨论，因此，对药品进行充分的基因毒性杂质研 二氯亚砜残留分析典型的气相色谱图如图 5 所
究也成为药品能否获批、上市的关键因素之一 [18] 。 示。由图 5 可知，二氯亚砜的保留时间为 2.885 min，
在本反应中过量的二氯亚砜在后处理时与水反应分 溶剂乙腈的保留时间为 3.946 min，供试液中未检出
解淬灭，这种方法属于“清除”，因最终产物 2-氯 二氯亚砜。
乙基乙基醚是用于原料药合成的关键侧链，基于风
险管理的原则，有必要按 ICH M7 指导原则要求，
对其残留量进行检验来判断二氯亚砜“清除”是否
彻底 [19] 。因此，参照文献[20]，采用气相色谱法（ECD
检测器）测定反应产物中的二氯亚砜残留量。色谱
条 件如下： 色谱柱： Agilent DB-1701 (30 m×
0.32 mm× 0.5 μm)；升温程序：初始温度 40 ℃，维
持 5 min，以 10 ℃/min 升温至 120 ℃，再以 40 ℃/min
升温至 220 ℃，保持 5 min；进样口温度：100 ℃；

检测器（ECD）温度：300 ℃；分流比：1∶100；
进样量：0.2 μL；气体流速：载气（高纯氮气） 图 5 二氯亚砜残留 GC 谱图
Fig. 5 GC spectrum of residue of thionyl chloride
3 mL/min。
对照液的制备：称取二氯亚砜 0.5 g 至 10 mL 2.4 中试放大实验结果
容量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，作为 按上述优化反应条件，即 n(乙二醇单乙醚)∶
对照贮备液，临用前精密量取贮备液适量，用乙腈 n(二氯亚砜)∶n(三乙胺)=1.0∶1.3∶0.3，反应温度
逐级定量稀释制成质量浓度为 0.5 mg/L 的溶液。 70 ℃，反应时间 4 h，将投料量同比例放大 10 倍，
供试液的制备：称取 1.2.1 节中反应产物 1 g 至 中试放大 3 批，结果见表 4。

表 4 中试放大实验结果
Table 4 Result of amplification test
乙二醇 二氯亚砜
序号 二氯亚砜/g 三乙胺/g 收率/% w(水分)/% 纯度/% 含量/%
单乙醚/g 残留量/%
1 1351.80 2319.91 455.32 90.78 0.05 99.53 99.37 未检出
2 1351.76 2320.15 455.45 90.29 0.06 99.47 99.24 未检出
3 1352.00 2320.41 455.83 91.10 0.08 99.45 99.26 未检出

由表 4 可知，在最优工艺条件下进行批量放大 于工业化生产，但还有待于进一步进行工业化生产
10 倍的 3 批中试放大实验，产品收率较小试有所提 工艺验证。
高，达到 90.2%以上、纯度达到 99.4%以上、含量
参考文献：
达到 99.2%以上，且产物中无二氯亚砜残留，重复
[1] SERRADELL M N, CASTAER J. KB-2413[J]. Drugs Fut, 1985,
性较好，表明本合成工艺可行。 10(5): 397.
[2] IEMURA R, KAWASHIMA T, FUKUDA T, et al. Benzimidazole
3 结论 derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical
composition: EP0123962 A2[P]. 1984-11-07.
[3] DING H X, LIU K K C, SAKYA S M, et al. Synthetic approaches to
用工业化生产中重要的技术经济指标（产品收 the 2011 new drugs[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2013,
率、色谱纯度）作为评价依据，采用三乙胺作为催化 21(11): 2795-2825.
[4] KOMMERA R, YERRABLELLY J R, KASIREDDY V, et al. A new
剂，乙二醇单乙醚与二氯亚砜经氯化反应合成 2-氯乙 and competitive synthetic approach for an antihistamine agent,
基乙基醚，在筛选的最优反应条件下，经公斤级中试 bilastine[J]. Letters in Organic Chemistry, 2018, 15(10): 815-821.
[5] HURD C D, FOWLER G W. Alkoxyalkyl derivatives of
放大，产品的收率达到 90.2%以上、纯度达到 99.4% resorcinol[J]. Journal of the American Chemical Society, 1939, 61(2):
以上，含量达到 99.2%以上，均高于文献 [5-6] 水平。 249-254.
[6] AMES D E, BOWMAN R E. The preparation of 2-ethoxyethyl
此工艺反应条件温和、后处理简单，原材料易
chloride and bromide[J]. Journal of the Chemical Society, 1950:
得、产物成本较低，产物中无二氯亚砜残留，可用 406-407.