Page 166 - 《精细化工》2023年第9期
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·2014· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 40 卷
相对分子质量不均一的混合物（图 1a）。然而，使 单分散聚乙二醇及其衍生物的方法（图 1b） [19-21] 。
用这种多分散聚乙二醇修饰药物时，在纯化、表征、 然而，在这些亲核取代反应中，往往因反应不完全
质量控制、临床应用及监管批准等方面会带来一系列 而产生与目标产物的聚合度接近的聚乙二醇杂质，
的问题 [17] 。解决此难题的有效途径是使用单分散聚 它们和目标产物具有非常相近的理化性质，给后续
乙二醇（M-PEGs）来代替传统的多分散聚乙二醇。 的分离纯化带来了极大的困难。这一问题严重阻碍
单分散聚乙二醇具有精确的化学结构，其突出 了逐步合成法在大规模制备单分散聚乙二醇中的实
的优点是相对分子质量确定、理化性质可预测、易 际应用。
于纯化表征、质量可控、安全性高等 [18] 。然而，由 2015 年，ZHANG 等 [22] 报道了一种新型的制备
于合成耗时长、产率低、纯化繁琐，大大降低了合 单分散聚乙二醇的合成砌块——环硫酸酯。他们利
成效率，使高效合成单分散聚乙二醇仍具有较大的 用环硫酸酯的亲核开环、水解“一锅法”反应，对
挑战性，严重地限制了它们的应用。 聚乙二醇的两端进行延伸，合成了最长为 36 聚的单
许多研究报道了基于亲核取代反应，逐步合成 分散聚乙二醇（图 1c） [22-27] 。
图 1 聚乙二醇的合成方法
Fig. 1 Synthetic methods of polyethylene glycols
本课题组在使用上述基于环硫酸酯的双端延伸 醇的羟基端进行延伸，最后通过催化氢化脱除苄基，
法合成单分散聚乙二醇的研究中发现，利用环硫酸 得到一系列具有不同聚合度的单分散聚乙二醇。本
酯的亲核开环反应对聚乙二醇两端延伸的反应条件 研究为高效制备单分散聚乙二醇提供了一种有实际
较苛刻，容易因反应不完全而产生仅一端延长的杂 应用价值的方法。
质，此杂质的聚合度与目标产物接近，给后续的分
离纯化带来了极大的困难；此外，反应底物及产物 1 实验部分
在紫外光下均无荧光，导致对反应进程的监控变得
1.1 试剂与仪器
繁琐。为解决此问题，本课题组提出了一种基于环
二聚乙二醇、三聚乙二醇、四聚乙二醇、二氯
硫酸酯的单端延伸法合成单分散聚乙二醇的路线
亚砜（SOCl 2 ）、4-二甲氨基吡啶（DMAP）、苄醇
（图 1d）。该法以苄基作为保护基，重复利用环
（BnOH）、氢化钠（NaH，质量分数 60%）、四氢呋
硫酸酯的亲核开环、水解反应，对单苄基化聚乙二
