Page 170 - 《精细化工》2023年第9期

·2018· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 40 卷

+
(m, 64H)。LC-ESI-MS [C 32 H 66 O 17 +H] , m/Z，实测值 下的脱苄基情况，结果见表 1。如表 1 所示，当溶
（计算值）：723.6 (723.4)。 剂为甲醇、乙醇时，反应不易彻底进行；当溶剂为
1.2.12 LC-MS 测试 THF 时，反应速率最快，于常温下搅拌反应 3 h 便
LC-MS 测试条件：使用液质联用仪〔包含配备 可完全脱去苄基。因此，最佳的催化氢化脱苄基反
二极管阵列检测器（DAD）的 Agilent 1260 HPLC、 应条件为：以 Pd/C（Pd 质量分数为 10%）为催化剂，
自动进样器及配备电喷雾离子源（ESI）的安捷伦三 H 2 为氢源，THF 作溶剂，常温下反应。
重四极杆 6410B 等模块〕进行测试，在正离子模式
表 1 脱苄基反应溶剂的筛选
下工作。质谱分析色谱柱为安捷伦 C18（250 mm×
Table 1 Solvent optimization for debenzylation reaction
2.1 mm×2.6 μm ），进样 体积为 2 μL ，流速为
序号 溶剂 产率/%
0.3 mL/min，洗脱溶剂为乙腈（A）和水（B），线性
1 MeOH 62
梯度洗脱：V（乙腈）∶V（水）=10∶90~95∶5，
2 EtOH 53
洗脱时间为 20 min。乙腈和水分别加入体积分数
3 THF 99
0.1%的甲酸，并在使用前通过 0.2 μm 尼龙微孔滤膜
注：底物为单苄基化四聚乙二醇（Ⅴ）100 mg，Pd/C（Pd
过滤。色谱柱温度为 30 ℃，电离源干燥气体温度为 质量分数为 10%，5 mg），H 2，溶剂 1 mL，常温搅拌反应 3 h。
350 ℃，气体流量为 10 L/min，雾化器压力为 50 psi，
毛细管电压为 4000 V。采用电喷雾电离，于 MS2- 此外，若以环硫酸酯Ⅲb 作为延长单苄基化聚
Scan 模式下进行检测。 乙二醇的合成砌块，则可得到聚合度为奇数的单苄
基化聚乙二醇衍生物，经催化氢化脱苄基后可得聚
2 结果与讨论 合度为奇数的单分散聚乙二醇。

以廉价的 2~4 聚的聚乙二醇为原料，经闭环、 3 结论
氧化两步反应，以 75%~87%的总产率合成得到相应
的环硫酸酯合成砌块（Ⅲa、Ⅲb 及Ⅲc），其中，闭 （1）开发了一条基于环硫酸酯的单端延伸法制
环反应的产物环亚硫酸酯中间体仅通过简单的萃 备单分散聚乙二醇的路线，该法以苄基作为保护基，
取，不需进一步纯化即可用于后续的氧化反应，环 重复利用环硫酸酯的亲核开环、水解反应对单苄基
硫酸酯Ⅲb 可通过重结晶进行纯化。 化聚乙二醇的羟基端进行延伸，单步产率 55%~
苄醇经 NaH 处理形成醇钠，后者亲核进攻环硫 86%，最后通过催化氢化脱除苄基，以 95%~99%的
酸酯Ⅲc，开环得磺酸盐中间体，经酸水解后，以 产率合成得到 6~16 聚的单分散聚乙二醇，这些单分
98%的产率合成得到单苄基化四聚乙二醇（Ⅴ），此 散聚乙二醇将被用于后续的药物修饰研究中。
开环、水解可通过“一锅法”反应实现。 （2）反应进程易于监控，反应效率高，不会产
中间体Ⅴ经 NaH 处理形成醇钠，后者亲核进攻 生与目标产物的聚合度接近的聚乙二醇杂质，各中
环硫酸酯Ⅲa，开环得磺酸盐中间体，经酸水解后， 间体及终产物易于分离纯化。
以 86%的产率合成得到单苄基化六聚乙二醇（Ⅵa）。 （3）存在的问题是，在亲核开环、水解反应中，
单苄基化聚乙二醇与环硫酸酯Ⅲa 重复此开环、水 随着聚乙二醇链的延长，产率呈下降趋势。目前，
解“一锅法”反应，依次得到其他聚合度的单苄基 本课题组正在优化反应条件，寻找更简便的纯化方
化聚乙二醇Ⅵb~f，单步产率 55%~86%，随着聚乙 案，以期合成更高聚合度的单分散聚乙二醇。
二醇链的延长，产率呈下降趋势。在开环、水解一
参考文献：
锅法反应中，由于苄基化修饰的聚乙二醇中间体在
紫外光下显荧光，易通过 TLC 监控反应进程；更重 [1] WU T J, CHEN K X, HE S Y, et al. Drug development through
modification of small molecular drugs with monodisperse poly
要的是，反应效率高，没有观察到与目标产物的聚 (ethylene glycol)s[J]. Organic Process Research & Development,
合度接近的苄基化聚乙二醇杂质的产生。因此，产 2020, 24(8): 1364-1372.
[2] REN Z T, CUI J, SUN Q, et al. Polyethylene glycol-modified
物易通过简单的柱层析进行分离纯化。 nanoscale conjugated polymer for the photothermal therapy of lung
最后通过催化氢化脱去苄基，经过简单的柱层 cancer[J]. Nanotechnology, 2022, 33(45): 455101.
析纯化，以极高的产率（95%~99%）得到 6~16 聚 [3] SHAH N, HUSSAIN M, REHAN T, et al. Overview of polyethylene
glycol-based materials with a special focus on core-shell particles for
的单分散聚乙二醇Ⅶa~f，没有观察到与目标产物的 drug delivery application[J]. Current Pharmaceutical Design, 2022,
聚合度接近的聚乙二醇杂质的产生。 28(5): 352-367.
[4] MARUYAMA M, TOJO H, TOI K, et al. Effect of doxorubicin
为了优化单苄基化聚乙二醇的脱苄基的反应条
release rate from polyethylene glycol-modified liposome on anti-
件，考察了单苄基化四聚乙二醇（Ⅴ）在不同溶剂 tumor activity in B16-BL6 tumor-bearing mice[J]. Journal of