Page 120 - 《精细化工》2020年第1期
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·106· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 37 卷
等）。令人遗憾的是这些药物只能缓解 AD 病情，无 计合成提供可借鉴的数据。
法彻底治愈 [5-7] 。他克林是 1993 年第一个被批准用
1 实验部分
于治疗老年痴呆的药物，但有明显的肝脏毒性，严
重限制了其应用范围 [8-9] 。因此，为了开发新的抗
1.1 试剂与仪器
AD 药物，许多研究者一方面对他克林进行了结构
5-羟基-邻氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、吡咯烷
修饰，希望提高其生物活性，降低肝毒性；另一方 酮、三氯氧磷（POCl 3 ）、锌粉（Zn）、碘甲烷（CH 3 I）、
面从天然产物中寻找潜在的活性化合物 [10-14] 。 氢化铝锂（LiAlH 4 ）、硼氢化钠（NaBH 4 ），化学纯，
阿拉丁化学试剂有限公司；二氯甲烷（CH 2 Cl 2 ）、甲
醇（MeOH）、乙酸乙酯（EtOAc）、石油醚、四氢呋
喃（THF）、盐酸（HCl）、无水硫酸钠（Na 2 SO 4 ）、
氯化钠（NaCl）、氢氧化钠（NaOH）、碳酸氢钠
脱氧鸭嘴花酮碱是从药用植物鸭嘴花中分离出 （NaHCO 3 ），化学纯，科龙化学试剂有限公司；乙
酰胆碱酯酶（AChE，≥500 units/mg，Electric Eel）、
的一种具有喹唑啉酮骈合吡咯烷酮结构的化合物，
丁酰胆碱酯酶(BuChE，≥5500 units/mg，Equine
这类化合物具有良好的抑菌、抗炎、抗肿瘤等生物
活性 [15-17] 。由于脱氧鸭嘴花酮碱的化学结构与他克 Serum) 、碘代硫代乙 酰胆碱（ acetylthiocholine
iodide，ATCI，质量分数 98.0%）、5,5′-二硫代双硝
林相似，表现出了较好的胆碱酯酶抑制活性，毒副
作用小，因此受到科研工作者的广泛关注 [18-20] 。有 基苯甲酸〔5,5′-dithiobis(2-nitrobenzoic acid)，DTNB，
些学者对脱氧鸭嘴花酮碱进行了结构修饰 [20-27] ，研 质量分数 为 98.0% 〕、碘化丁 酰硫代胆碱
（ butyrylthiocholine iodide ， BTCI ，质量 分数
究发现在 3 位和 9 位进行合适的结构修饰会提高化
合物对 AChE 和 BuChE 的抑制活性。比如，化合物 98.0%），化学纯，德国 Sigma 公司。
Ⅷa~d（结构式如下所示）对 AChE 和/或 BuChE 的 XT-4 型数显熔点仪，郑州长宇科技有限公司；
半数抑制浓度处于纳摩尔级别。但是，有些课题组 Evolution 300 PC 型 UV-Vis 分光光度计、ESI 源质
的研究结论不一致。例如，Yan 课题组 [22] 的研究发 谱仪，美国 Thermo Fisher 公司；500 MHz 核磁共振
现，具有五元饱和环结构的脱氧鸭嘴花酮碱类似物 波谱仪，德国 Bruker 公司。
可以选择性地抑制 AChE，抑制活性优于六元饱和 1.2 合成
环类似物；相反，Darras 课题组 [25] 报道，具有六元 邻氨基苯甲酸和 5-羟基-邻氨基苯甲酸与吡咯
饱和环的类似物对 AChE 的抑制活性强于五元饱和 烷酮类在 POCl 3 的催化下发生反应，生成化合物
环类似物。可见，脱氧鸭嘴花酮碱类似物抗胆碱酯 Ⅱa~Ⅱg；化合物Ⅱa 和Ⅱf 与 CH 3 I 反应制得Ⅲa 和
酶活性的构效关系还有待进一步确证。 Ⅲb，随后被 LiAlH 4 还原得到化合物Ⅳa 和Ⅳb；化
合物Ⅱa 和Ⅱb 被 NaBH 4 还原生成Ⅴa 和Ⅴb；化合
物Ⅱa 和Ⅱe 的羰基被 Zn 还原得到化合物Ⅵa 和Ⅵb，
Ⅵa 进一步被 NaBH 4 还原生成化合物Ⅶ。具体合成
路线如下所示：
为了进一步完善脱氧鸭嘴花酮碱类似物结构和
其抗胆碱酯酶活性的构效关系，制备活性更好的脱
氧鸭嘴花酮碱类抗胆碱酯酶抑制剂，作者考察了饱
和环（五元环、六元环、七元环和八元环）、羟基和
氨基（一些抗 AD 药物中的羟基和氨基可以和蛋白
质残基形成氢键，是药物的重要活性结构）的引入、
碳氮双键、羰基等对化合物抗胆碱酯酶活性的影响，
分析了可能的构效关系，为后续高活性化合物的设
