Page 124 - 《精细化工》2020年第1期

·110· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 37 卷

单键的化合物（化合物Ⅳb 除外）可选择性地抑制 从图 2 可以看出，化合物Ⅱa 的碳氮双键可以
BuChE。另外，在脱氧鸭嘴花酮碱的 3 位和 9 位引 和 AChE 的残基 Trp84（0.31 nm）通过 π-π 堆积相
入羟基可以显著提高化合物的 AChE 和 BuChE 抑制 互作用。同时，Ⅱa 的碳氮双键可以和 BuChE 的残
活性。这些构效关系可以为后续高活性脱氧鸭嘴 基 Gly116（0.22 nm）和 Ser198（0.27 nm）形成氢
花酮碱衍生物的设计合成提供重要的理论和数据 键，很好地解释了碳氮双键可以提高化合物对胆碱
支持。 酯酶抑制活性的原因。化合物Ⅱg 可以和 AChE 的
2.2 分子对接结果 残基 Ser200（0.20 nm）、His440（0.31 nm）和 Tyr334
为进一步解释化合物结构与胆碱酯酶抑制活性 （0.22 nm）形成氢键；同时，还可以和 AChE 的残
的关系，利用分子对接技术分析了化合物与胆碱酯 基 Asp72、Ser81 和 Ser122 通过“水桥”作用形成氢
酶的结合模式，结果如图 2 所示。 键 。另外 ，Ⅱ g 可以与 BuChE 的残 基 Glu197
（0.21 nm）、Ser198（0.22 nm）、Pro285（0.20 nm）
和 His438（0.35 nm）形成氢键。化合物Ⅵb 可以通
过氢键和 AChE 的残基 His440（0.22 nm）相互作用，
并且能与 AChE 的残基 Trp84（0.30 nm）和 BuChE
的残基 Trp82（0.32 nm）通过 π-π 堆积相互作用；
另外，化合物Ⅵb 还可以与 BuChE 的残基 Gly115
（0.24 nm）、Try128（0.24 和 0.30 nm）和 Glu197
（0.21 和 0.27 nm）形成氢键。与化合物Ⅱa 相比，
Ⅱg 和Ⅵb 的羟基能够与 AChE 和 BuChE 的残基形
成更多、更紧密的氢键，因此，也表现出了更好的
胆碱酯酶抑制活性，解释了在 3 位、9 位引入羟基
可以提高胆碱酯酶活性的原因。

3 结论

（1）合成了 16 种脱氧鸭嘴花酮碱类化合物，测
试了所得化合物对胆碱酯酶的抑制活性。化合物Ⅱg
和Ⅵb 对 AChE 的半数抑制浓度分别为 3.95 和 6.34
μmol/L，对 BuChE 的半数抑制浓度为 2.22 和 10.25
μmol/L，具有进一步研究的价值。
（2）初步构效关系研究表明，饱和环对化合物
胆碱酯酶抑制活性的影响规律为：六元环（Ⅱb）>
五元环（Ⅱa）>七元环（Ⅱc）>八元环（Ⅱd）；羰
基的存在对化合物的胆碱酯酶抑制活性不利；碳氮
双键是一个关键的活性基团，不能随意修饰；3 位
和 9 位引入羟基可以显著提高对 AChE 和 BuChE 的
抑制活性。
（3）利用分子对接技术，构建出了化合物Ⅱa、
Ⅱg 和Ⅵb 分别与 AChE（1）和 BuChE（2）的分子
对接模型，较好地解释了所描述的构效关系。这些
结果可以为高活性脱氧鸭嘴花酮碱衍生物的设计合
成提供重要的理论依据和数据支持。

图 2 化合物Ⅱa、Ⅱg 和Ⅵb 分别与 AChE（1）和 BuChE
参考文献：
（2）的分子对接结果
[1] Walsh D, Selkoe D. Deciphering the molecular basis of memory
Fig. 2 Docking pose of compounds Ⅱa, Ⅱg and Ⅵb at
failure in Alzheimer's disease[J]. Neuron, 2004, 44(1): 181-193.
the binding site of AChE (1) and BuChE (2) [2] Goedert M, Spillantini M. A century of Alzheimer's disease[J].
predicted by molecular modeling
Science, 2006, 314(5800): 777-781.