Page 146 - 《精细化工》2020年第9期

·1860· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 37 卷

吡啶环的羧酸类物质是一类常用的共晶物质，尤其 体生成，即 VOT-2PA 盐。
是异烟酸（4PA），与弱碱性药物能够形成共晶或盐 1.2.2 VOT-4PA•H 2 O 盐的制备
型 [19-21] ，常被用于制备药物新的固态化学形式。但 准确称取 VOT 20 mg（0.067 mmol）和 4PA
鲜见文献报道关于吡啶环的羧酸物质和 VOT 的盐型。 8.3 mg（0.067 mmol）放入 25 mL 圆底烧瓶中，随
本文成功制备了 2 种 VOT 与吡啶环羧酸的盐型（如 后加入 5 mL 乙酸乙酯和 2 mL 水，室温下，搅拌 2 h，
下所示），扩展了 VOT 新盐型制备的新方向。当前 然后转移到试管中，使其缓慢挥发，24 d 后可见晶
研究的主要目的是改善 VOT 的物理化学性质，如热 体生成，即 VOT-4PA•H 2 O 盐。
稳定性和溶解度。 1.3 Hirshfeld 表面计算

Hirshfeld 表 面计算和指纹谱图分析是用
CrystalExplorer 3.1 软件计算所得，其中计算所用晶
体结构包括 VOT 单晶（CCDC 号：1408948）、VOT-
2PA 和 VOT-4PA•H 2 O 盐。
1.4 溶解度测定

将 25 mL 水（pH=7.00）添加到装有 250 mg 固体

考虑到以上研究背景，本文通过溶剂缓慢挥发 粉末样品（VOT 或 VOT-2PA 或 VOT-4PA•H 2 O 晶体
研磨成粉末）的圆底烧瓶中，然后，将圆底烧瓶置于
法成功制备了两种新盐型，并通过单晶衍射获得了
其晶体结构。通过 Hirshfeld 表面分析来阐明分子间 恒温加热磁力搅拌器上，控制温度为（37±0.5）℃，
并以 500 r/min 搅拌 24 h 后，静置，取上清液用
的相互作用力。着重研究了两种盐型在纯水中的溶
解度大小。通过扩展新的盐型来探究 VOT 更多的固 0.22 μm 的滤膜过滤，再加水稀释至标准曲线测试范
态化学形式，以期对药物固态化学微观架构和溶解 围内（0.1~1.0 g/L），根据标准曲线得到其质量浓度
度的关系有新的认识。 并计算溶解度。标准曲线方程为 Y=4438.42X+68.17,
2
R =0.99716，其中，X 是沃替西汀质量浓度（g/L），
1 实验部分 Y 是响应峰面积，检测范围为 0.02~1.00 g/L。采用高
效液相色谱仪测定 VOT 浓度，测试条件为：C18 色
1.1 试剂与仪器
谱柱（Thermo Accucore aQ 长 100 mm×内径 2.1 mm），
VOT（质量分数 98%），AR，上海诺星医药科
紫外检测波长为 226 nm，柱温 40 ℃，流动相为
技有限公司；2PA（质量分数 99%）、4PA（质量分
0.01 mol/L 磷酸钾缓冲液/乙腈（体积比 60∶40），
数 99%），AR，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；
流速为 0.4 mL/min。
乙酸乙酯（质量分数 99.5%）、无水磷酸钾（质量分
数 99%），AR，国药集团化学试剂有限公司；去离 2 结果与讨论
子水，自制；乙腈（质量分数 99.9%），色谱纯，默
克公司。 2.1 VOT 盐的结构表征
PNA X-pert pro 型 X 射线粉末衍射仪（XRD）， 2.1.1 晶体形貌分析
荷兰 PANalytical 公司；Agilent Gemini E 型单晶衍 用材料金相显微镜拍摄 VOT-2PA 和 VOT-
射仪（SXRD）、Agilent-1290 型高效液相色谱仪 4PA•H 2O 的晶体形貌，结果见图 1。可以看出，两者
（HPLC），美国安捷伦公司；Thermo Nicolet iS50 形貌分别是无色棒状和无色块状晶体。
型傅里叶变换红外光谱仪（FTIR），美国赛默飞公
司；Netzsch DSC 200 型扫描量热分析仪（DSC），
德国耐驰公司；6XB-PC 型材料金相显微镜，上海
光学仪器一厂；ZNCL-DG240*150 型恒温加热磁力
搅拌器，广州星烁仪器有限公司。
1.2 VOT 盐的制备
1.2.1 VOT-2PA 盐的制备
准确称取 VOT 20 mg（0.067 mmol）和 2PA

8.3 mg（0.067 mmol）放入 25 mL 圆底烧瓶中，随
图 1 VOT-2PA（a）、VOT-4PA•H 2 O（b）晶体形貌对比图
后加入 5 mL 乙酸乙酯和 2 mL 水，室温下搅拌 2 h，
Fig. 1 Comparison of VOT-2PA(a) and VOT-4PA•H 2 O(b)
然后转移到试管中，使其缓慢挥发，11 d 后可见晶 crystal morphology diagram