Page 149 - 《精细化工》2020年第9期
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第 9 期 张宪瑞，等: 沃替西汀盐晶体结构及理化性质 ·1863·
认知功能的抗抑郁药物。用溶液缓慢挥发法成功制
com/toxic/search.aspx）可知，2PA 和 4PA 的 LD 50
值（即半数致死量）分别为 487 和 5000 mg/kg（均 备了两种 VOT 盐型（VOT-2PA 和 VOT-4PA•H 2 O），
为小鼠，静脉注射），其中，2PA 属于中等毒性化合 并且用单晶 X 衍射、XRD、DSC 和红外光谱对样品
物，4PA 属于微毒，毒性很低，安全性高，唯一的 进行结构表征。在晶体结构中，共晶物质（2PA 和
副作用就是嗜睡，但对于与抗抑郁药 VOT 联合用药 4PA）羧酸上的酸性质子转移到了 VOT 的哌嗪氮上。
来说，影响不大。另外，4PA 是药物异烟肼在人体内 DSC 结果证明，VOT-2PA 的热稳定性要高于 VOT
的主要代谢产物之一，这一点证明 4PA 在人体内经 原料药。本文的目的是期望在不影响 VOT 的固体形
历过血液循环，间接证明了 4PA 在人体内的安全性。 态稳定性和不引起化学反应的情况下，通过盐的形
式来提高 VOT 的溶解度，以便进一步开发药物的药
效学和药代动力学研究。溶解度结果证明，VOT-2PA
和 VOT-4PA•H 2 O 均显著提高了 VOT 的溶解度，均
具有良好的应用前景，为进一步开发 VOT 制剂的候
选药物奠定了基础。
参考文献：
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increased water solubilities[J]. Crystal Growth & Design, 2005, 5(6):
图 6 VOT、VOT-2PA 和 VOT-4PA•H 2 O 的 DSC 图 2299-2309.
Fig. 6 DSC patterns of VOT, VOT-2PA and VOT-4PA•H 2 O [3] BLACK S N, COLLIER E A, DAVEY R J, et al. Structure,
solubility, screening, and synthesis of molecular salts[J]. Journal of
低溶解性是制药工业中许多药物的主要问题， Pharmaceutical Sciences, 2007, 96(5): 1053-1068.
低溶解性通常会导致不良的药动学和药效学，从而 [4] GWAK H S, CHOI J S, CHOI H K. Enhanced bioavailability of
piroxicam via salt formation with ethanolamines[J]. International
限制了药物的生物利用度。为了寻找具有更好溶解
Journal of Pharmaceutics, 2005, 297(1/2): 156-161.
度的固态化学形式，通常会优先寻找该原料药的盐 [5] SA R J, ZHANG Y J, DENG Y P, et al. Novel salt cocrystals of
型和共晶。一般来说，盐的溶解度比共晶高，而共 chrysin with berberine: Preparation, characterization, and oral
bioavailability[J]. Crystal Growth & Design, 2018, 18(8): 4724-4730.
晶的溶解度又比原料药高。本文对 VOT 的 2 种盐型 [6] LUO Y M, CHEN S Q, ZHOU J L, et al. Luteolin cocrystals:
在 37 ℃水中的溶解度进行了测试，用于评价其溶 Characterization, evaluation of solubility, oral bioavailability and
解度优势，结果如表 3 所示。 theoretical calculation[J]. Journal of Drug Delivery Science and
Technology, 2019, 50: 248-254.
表 3 VOT 新盐溶解度 [7] SANCHEZ C, ASIN K E, ARTIGAS F. Vortioxetine, a novel
antidepressant with multimodal activity: Review of preclinical and
Table 3 Solubility of new vortioxetine salts clinical data[J]. Pharmacology & Therapeutics, 2015, 145: 43-57.
样品 溶解度/(g/L) 共晶物质的溶解度/(g/L) ① [8] GIBB A, DEEKS E D. Vortioxetine: First global approval[J]. Drugs,
VOT 0.04 — 2014, 74(1): 135-145.
VOT-2PA 1.15 960(20 ℃) [9] AREBERG J, PETERSEN K B, CHEN G, et al. Polulation
pharmacokinetic meta-analysis of vortioxetine in healthy individuals
VOT-4PA•H 2O 2.23 5.20(20 ℃)
[J]. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 2014, 115(6):
①数据来源于 ChemIDplus Advanced(http://www.chem.sis. 552-559.
nlm.nih.gov/chemidplus/)。 [10] D’AGOSTINO A, ENGLISH C D, REY J A. Vortioxetine (brintellix):
A new serotonergic antidepressant[J]. Pharmacy and Therapeutics,
与 VOT 相比较，VOT-2PA 和 VOT-4PA•H 2 O 的 2015, 40(1): 36-40.
[11] MAGOVERN M, DEGEORGE K C. Vortioxetine (brintellix) for the
溶解度分别提高了 28 和 55 倍。与上市的 VOT 氢溴 treatment of depression[J]. American Family Physician, 2015, 91(5):
酸盐（水中溶解度为 2.22 g/L [13] ）相比较，VOT- 325-326.
4PA•H 2 O 的水溶性相当于 VOT 的上市盐型。综上所 [12] CHAPLIN S. Vortioxetine for the treatment of major depression in
adults[J]. Prescriber, 2016, 27(3): 42-43.
述，VOT-4PA•H 2 O 具有良好的应用前景，并且 4PA [13] ZHOU X B, HU X R, WU S X, et al. Structures and physicochemical
是一种毒性极低的化合物，在工业制备过程中易于 properties of vortioxetine salts[J]. Acta Crystallographica Section B:
获得，价格低廉。 Structural Science, Crystal Engineering and Materials, 2016, 72(5):
723-732.
[14] SONG X Y, SHENG X X, SHENG X H. Vortioxetine salt and crystal
3 结论 there of, their preparation method, pharmaceutical compositions and
usage: US14911106[P]. 2016-07-14.
VOT 是一种水溶性较差、能够改善抑郁症患者 （下转第 1917 页）
