Page 145 - 《精细化工》2020年第9期

第 37 卷第 9 期 精 细 化 工 Vol.37, No.9
202 0 年 9 月 FINE CHEMICALS Sept. 2020

医药与日化原料
沃替西汀盐晶体结构及理化性质

*
张宪瑞，高 蕾，杨红梅，陈超杰
（梧州学院 化学工程与资源再利用学院，广西 梧州 543000）

摘要：沃替西汀（VOT）是一种治疗重度抑郁症的抗抑郁药，由于其水溶性低，限制了其生物利用度和疗效，
期望通过成盐方式来改善沃替西汀的水溶性。利用溶剂缓慢挥发法成功制备了 2 种沃替西汀盐〔沃替西汀-2-
吡啶甲酸（2PA）盐（VOT-2PA）和沃替西汀-异烟酸（4PA）盐一水合物（VOT-4PA•H 2 O）〕，并通过单晶 X
衍射数据确定了它们的晶体结构。结果表明，VOT-2PA 和 VOT-4PA•H 2 O 具有相似的 N—H…O 氢键基础框架。
并对晶体结构进行了 Hirshfeld 表面计算，以便从微观结构深入了解弱作用力之间的差异。利用红外光谱、差
式扫描量热法和粉末 X 射线衍射对 2 种沃替西汀盐进行了表征和分析。与沃替西汀原料药相比，2 种新盐均
表现出更好的热稳定性和溶解度。结果表明，VOT-2PA 和 VOT-4PA•H 2 O 均具有改变 VOT 理化性质的能力。
关键词：沃替西汀；晶体结构；溶解度；2-吡啶甲酸；异烟酸；医药原料
中图分类号：O76 文献标识码：A 文章编号：1003-5214 (2020) 09-1859-06

Crystal structure and physicochemical properties of vortioxetine salts

*
ZHANG Xianrui, GAO Lei, YANG Hongmei, CHEN Chaojie
（School of Chemical Engineering and Resource Recycling, Wuzhou University, Wuzhou 543000, Guangxi, China）

Abstract: Vortioxetine is an antidepressant for the treatment of major depressive disorder，low water
solubility limits its bioavailability and efficacy. It is expected to improve the water solubility of vortioxetine
by salt formation. Two vortioxetine salts [with 2-picolinic acid (2PA) (VOT-2PA) and isonicotinic acid
(4PA) (VOT-4PA•H 2O)] were successfully prepared by slow solvent evaporation method. Their crystal
structures were determined from single-crystal X-ray diffraction data. Structural analyses showed that
VOT-2PA and VOT-4PA•H 2O had the similar N—H…O hydrogen bond base frame. The crystal structure
was calculated by Hirshfeld surface method to understand the difference between the weak forces from the
microstructure. The two vortioxetine salts were characterized and analyzed using infrared spectroscopy,
differential scanning calorimetry and powder X-ray diffraction. Compared with vortioxetine, the two salts
showed better thermal stability and solubility. It is found that both VOT-2PA and VOT-4PA•H 2O had the
ability to change the physicochemical properties of VOT.
Key words: vortioxetine; crystal structure; solubility; 2-picolinic acid; isonicotinic acid; drug materials

大多数活性药物成分（APIs）由于溶解度低的 沃替西汀（VOT）是一种抗抑郁药物，主要用
问题，导致在药物配方后期或者临床前研究阶段研 于治疗重度抑郁症（MDD） [7-9] 。由于其水溶性低，
发失败。通过对 APIs 的固体形态选择和优化，通常 商业上被开发成氢溴酸盐的形式上市 [10-12] 。有文献
能够改善 APIs 的溶解度 [1-3] ，甚至可以得到具有更 报道过一些 VOT 盐型 [13-16] ，本课题组也报道了 3 种
高生物利用度的高溶解性口服制剂产品 [4-6] 。成盐是 乙二酸系列 [17] 和 4 种二羟基苯甲酸系列 [18] 的 VOT
提高难溶性药物溶解度最常用的方法之一，同时又 盐型。以上研究的目的都是期望通过药物固态化学
不会干扰 APIs 固有的共价性质和药理特性。 改善 VOT 的溶解度，从而开发出 VOT 新剂型。含

收稿日期：2020-03-27; 定用日期：2020-05-06; DOI: 10.13550/j.jxhg.20200250
基金项目：国家自然科学基金（81860736）；广西自然科学基金项目（2018GXNSFBA281167）；广西高校中青年教师科研基础能力提
升项目（2019KY0700）
作者简介：张宪瑞（1985—），男，讲师，E-mail：zhangyang159246@163.com。联系人：陈超杰（1982—），男，副研究员，E-mail：
chaojiechen@yahoo.com。