Page 157 - 《精细化工》2020年第9期
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第 9 期             刘文举，等:  磺胺二甲嘧啶-对羟基苯甲酸共晶在乙腈溶剂中的三元相图测定                                  ·1871·


                         [1]
                 药物共晶 是由活性药物分子（API）和共晶形                        1    实验部分
            成体（CCF）通过氢键或其他非共价键相互作用形
            成的，能够改善高渗透性、低溶解度药物〔即生物                             1.1    试剂与仪器
            药剂学分类系统（BCS）Ⅱ类药物〕存在的低溶解                                磺胺二甲嘧啶（质量分数 99%）、对羟基苯甲酸
                   [2]
            性问题 ；能解决约 40%市售药物与 90%新药的溶                         （质量分数 99.5%），上海麦克林生化科技有限公
                                                       [5]
                                        [4]
                     [3]
            解性问题 ，包括药物溶解度 、生物利用度 、                             司；甲醇（色谱纯），天津市四友精细化学品有限公
                   [6]
                             [7]
            稳定性 、引湿性 等问题，为现代药物研发提供                             司；甲醇（分析纯），洛阳市化学试剂厂；磷酸（质
            新思路    [8-9] 。                                     量分数 85%），洛阳昊华化学试剂有限公司；乙腈（色
                 通常药物共晶的制备方法           [10] 包括：固体制备法           谱纯和分析纯），天津市科密欧化学试剂有限公司。
            （干研磨法、溶剂辅助研磨法、超声法）和溶剂制                                 UltiMate-3000 型高效液相色谱仪配 VWD-3000
            备法（悬浮液法、蒸发溶剂法、溶液结晶法、反溶                             可变波长检测器，美国 Thermo  Scientific 公司；
            剂法）。例如：SCHULTHEISS 等          [11] 采用干研磨法成         UV-2600 型紫外-可见分光光度计，日本岛津公司；
            功制备了紫檀芪-咖啡因共晶。对于溶剂制备法，溶                            SQP 型电子天平，赛多利斯科学仪器（北京）有限
            剂的选择至关重要，因为其潜在的变化将改变分子                             公司；PHS-3C 型 pH 计，上海仪电科学仪器有限公
            间的相互作用，并可能出现更好的共晶效果。SUN                            司；78HW-1 型数显恒温磁力搅拌器，金坛市华锋
            等 [12] 采用 HPLC 分析测定溶液中布洛芬和烟酰胺的                     仪器有限公司；DC-3010 型低温恒温槽，上海比朗仪
            浓度，并绘制三元相图。LEE 等               [13] 研究了水杨酸         器有限公司；X 射线粉末衍射仪，德国 Bruker 公司；
            （SAA）/4,4′-联吡啶共晶在乙醇溶剂中的溶解行为，                       DSC 8000 型差示扫描量热仪，美国 PerkinElmer 公司；
            通过相溶解度图确定了共晶及其组分的热力学稳定                             Phenom Pro X 型扫描电子显微镜，美国 Phenom-World
            区域。如何实现共晶体的制备特别是纯共晶体的制                             公司。
            备依旧是共晶设计过程中具有挑战的工作。对于溶
                                                               1.2   实验方法
            液结晶法，共晶体的制备过程依赖于共晶热力学，                             1.2.1    色谱条件的选择
            三元相图可用于热力学的测定，在此基础上可实现                                 色谱柱为 Thermo  Scientific  C18 反相色谱柱
            纯共晶区域的制备。因此，开展药物共晶的热力学
                                                               （250 mm×4.6 mm×5 µm），流速 1.25 mL/min，进样
            研究，特别是三元相图的研究具有非常重要的意义。                            量 10  µL，柱温 30  ℃。使用紫外-可见分光光度计
                             [14]
                 磺胺二甲嘧啶 （简称 SFZ，结构式如下所示）
                                                               在 200~400  nm 内分别对磺胺二甲嘧啶与对羟基苯
            是一种抗菌药物，存在溶解度小的问题，药物共晶
                                                               甲酸（质量浓度均为 6 g/L）进行扫描（取样量 1 mL），
            能在不改变其本身的药物活性成分的前提下，修饰                             确定检测波长。考察甲醇-水、甲醇-乙酸水溶液、
            其理化性质。GHOSH 等          [15] 发现，磺胺二甲嘧啶可
                                                               甲醇-磷酸水溶液及乙腈-磷酸水溶液 4 种流动相体
            与富马酸、山梨酸、苯甲酰胺、对羟基苯甲酸（简
                                                               系对磺胺二甲嘧啶和对羟基苯甲酸 HPLC 色谱峰的
            称 HBA，结构式如下所示）等多种配体形成共晶，
                                                               分离效果，来优选流动相。
            其中，磺胺二甲嘧啶-对羟基苯甲酸共晶的稳定性较
                                                               1.2.2    磺胺二甲嘧啶-对羟基苯甲酸共晶三元相图
            高，但其研究主要集中在单晶制备和相关结构分析
                                                                     的测定
            上，对热力学相关的性质研究很少。
                                                                   采用静态法      [16] 测定磺胺二甲嘧啶-对羟基苯甲
                 基于以上原因，本文开发了 HPLC 同时分析测
                                                               酸共晶在乙腈溶剂中的三元相图（温度为 298.15 和
            定溶液中磺胺二甲嘧啶与对羟基苯甲酸含量的检测
                                                               303.15 K）。图 1 为静态法测定溶解度的实验装置，
            方法，测定了磺胺二甲嘧啶和对羟基苯甲酸在乙腈
                                                               包括 50 mL 溶解釜、磁力搅拌器、恒温水浴、水银
            溶剂中的溶解度数据，完成了相关三元相图的绘制。
                                                               温度计、冷凝管等。
            上述研究可为磺胺二甲嘧啶-对羟基苯甲酸共晶提
            供热力学基础数据，为制备磺胺二甲嘧啶-对羟基苯                                具体步骤如下：
                                                                  （1）在装有一定量溶剂的 50 mL 溶解釜中加入
            甲酸共晶提供较为适宜的条件。
                                                               过量不同物质的量比的磺胺二甲嘧啶和对羟基苯甲
                                                               酸。体系的温度由恒温槽控制（精确度为 0.01 K），
                                                               并由水银温度计进行精确确定（精确度为 0.1 K）。
                                                                  （2）打开恒温水浴和磁力搅拌器。在不使溶液
                                                               飞溅到溶解釜壁上的同时使磁力搅拌器转速尽可能

                                                               大，保证固相和液相充分接触。恒温恒速搅拌 22  h
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