Page 215 - 《精细化工》2022年第3期

第 3 期 张弘弛，等: FgaPT2 酶催化合成 C-4 异戊烯基化吲哚二酮哌嗪和定向诱变增强收率 ·637·

1
白色固体，收率 22.8%； HNMR (500 MHz, CDCl 3 ), H-6), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H-7), 3.54 (dd, J =
δ: 8.17 (s, 1H, 1-NH), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H, H-2), 14.5、3.0 Hz, 1H, H-10a), 1.82 (dd, J = 14.5、11.0 Hz,
6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H-5), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 1H, H-10b), 4.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H, H-11), 5.97 (s,
H-6), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H-7), 3.88 (dd, J = 1H, 12-NH), 4.35 (m, 1H, H-14), 5.67 (s, 1H, 15-NH),
15.0、3.0 Hz, 1H, H-10a), 3.05 (dd, J = 15.0、10.5 Hz, 3.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H, H-17a), 3.29 (d, J = 3.5 Hz,
1H, H-10b), 4.23 (d, J = 10.5 Hz, 1H, H-11), 6.02 (s, 1H, H-17b), 6.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H-19), 8.03 (s,
1H, 12-NH), 4.01 (d, J = 10.0 Hz, 1H, H-14), 5.88 (s, 1H, 20-NH), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H, H-22), 7.24 (t,
1H, 15-NH), 1.85 (m, 1H, H-17a), 1.54 (m, 1H, J = 7.5 Hz, 1H, H-23), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H, H-24),
H-17b), 1.81 (m, 1H, H-18), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H, 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H, H-25), 3.70 (dd, J = 11.5、
H-19), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H, H-20), 3.82 (dd, J = 5.5 Hz, 2H, H-1′), 5.30 (t, J = 6.5、1.5 Hz, 1H, H-2′),
15.5、6.6 Hz, 1H, H-1′a), 3.72 (dd, J = 15.5、6.6 Hz, 1.84 (s, 3H, H-4′), 1.82 (s, 3H, H-5′) ; ESI-MS
+
1H, H-1′b), 5.36 (t, J = 6.5 Hz, 1H, H-2′), 1.77 (s, 3H, [M+H] , m/Z: 实测值（计算值）441.3（441.2）。
+
H-4′), 1.75 (s, 3H, H-5′); ESI-MS [M+H] , m/Z: 实测 环-L-4-二甲基烯丙基-色氨酸-L-脯氨酸（Ⅱg）：
值（计算值）368.5（368.2）。 白色针状晶体，收率 27.3%； HNMR (500 MHz,
1
环-L-4-二甲基烯丙基-色氨酸-L-苯丙氨酸（Ⅱd）： CDCl 3 ), δ: 8.18 (s, 1H, 1-NH), 7.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H,
1
白色固体，收率 15.5%；HNMR (500 MHz, CDCl 3), δ: H-2), 6.92 (dd, J = 7.7、1.0 Hz, 1H, H-5), 7.15 (t, J =
8.16 (s, 1H, 1-NH), 6.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H, H-2), 6.97 7.7 Hz, 1H, H-6), 7.26 (dd, J = 7.7、1.0 Hz, 1H, H-7),
(dd, J = 7.5、1.0 Hz, 1H, H-5), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H, 3.99 (dd, J = 15.4、3.5 Hz, 1H, H-10a), 3.00 (dd, J =
H-6), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7), 3.68 (dd, J = 15.4、11.5 Hz, 1H, H-10b), 4.31 (dd, J = 11.5、2.0 Hz,
15.0、2.5 Hz, 1H, H-10a), 2.30 (dd, J = 15.0、11.0 Hz, 1H, H-11), 5.84 (s, 1H, 12-NH), 4.10 (t, J = 8.0 Hz,
1H, H-10b), 4.12 (m, 1H, H-11), 5.89 (s, 1H, 12-NH), 1H, H-14), 3.67 (m, 2H, H-17), 2.11 (m, 2H, H-18),
4.29 (m, 1H, H-14), 5.74 (s, 1H, NH-15), 3.27 (dd, J = 2.35 (m, 1H, H-19a), 1.95 (m, 1H, H-19b), 3.76 (dd,
13.8、4.2 Hz, 1H, H-17a), 2.94 (dd, J = 13.8、8.4 Hz, J = 16.5、6.8 Hz, 1H, H-1′a), 3.73 (dd, J = 16.5、6.8 Hz,
1H, H-17b), 7.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H, H-19), 7.38 (m, 1H, H-1′b), 5.33 (t, J = 6.8、1.5 Hz, 1H, H-2′), 1.77 (s,
1H, H-20), 7.32 (m, 1H, H-21), 7.36 (m, 1H, H-22), 3H, H-4′), 1.75 (d, J = 1.0 Hz, 3H, H-5′); ESI-MS
7.22 (m, 1H, H-23), 3.74 (dd, J = 17.0、6.0 Hz, 1H,
+
[M+H] , m/Z: 实测值（计算值）352.2（352.2）。
H-1′a), 3.71 (dd, J = 13.5、7.0 Hz, 1H, H-1′b), 5.30 (t,
2.2 C-4 异戊烯基化吲哚二酮哌嗪的生物活性
J = 6.8、1.5 Hz, 1H, H-2′), 1.76 (s, 3H, H-4′), 1.74 (s,
2.2.1 抗肿瘤结果分析
+
3H, H-5′) ; ESI-MS [M+H] , m/Z: 实测值（计算值）
如表 1 所示，在<100 μmol/L 时，Ⅰa~Ⅰg 没有显
402.5（402.2）。
示出抗肿瘤细胞的增殖活性。而Ⅱa~Ⅱg 对 4 种癌
环-L-4-二甲基烯丙基-色氨酸-L-酪氨酸（Ⅱe）： 细胞系均显示出较高的毒性，推测可能的原因是，
1
白色粉末，收率 36.1%； HNMR (500 MHz, CDCl 3 ), 吲哚环上的 C-4 位置被单异戊烯基取代，增加了吲
δ: 10.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H, 1-NH), 6.86 (d, J = 2.5 Hz,
1H, H-2), 6.72 (dd, J = 7.6、1.0 Hz, 1H, H-5), 6.96 (t, 哚二酮哌嗪的疏水性，提高了Ⅱa~Ⅱg 与肿瘤细胞
膜蛋白质的亲和作用，继而影响细胞增殖。对 MCF-7
J = 7.6 Hz, 1H, H-6), 7.18 (dd, J = 7.6、1.0 Hz, 1H,
H-7), 3.10 (dd, J = 14.6、3.5 Hz, 1H, H-10a), 2.03 (dd, 细胞，Ⅱa~Ⅱg 的 IC 50 值处于较低至中等的微浓度
范围，对 A549 细胞，其 IC 50 值处于中等的微浓度
J = 14.6、9.0 Hz, 1H, H-10b), 3.82 (t, J = 8.5、3.0 Hz,
1H, H-11), 7.93 (s, 1H, 12-NH), 4.01 (dd, J = 7.0、4.5 范围，对 HeLa 和 HepG2 细胞，其 IC 50 值处于较高
Hz, 1H, H-14), 7.51 (s, 1H, 15-NH), 2.70 (dd, J = 的微浓度范围。Ⅱa~Ⅱg 对 MCF-7 细胞具有最高的
13.5、4.5 Hz, 1H, H-17a), 2.56 (dd, J = 13.5、5.5 Hz, 抑制活性，IC 50 值为 30.7~50.9 μmol/L。其中，Ⅱf
1H, H-17b), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H-19), 6.72 (d, 对所有测试癌细胞系都展现了最高活性，尤其是对
J = 8.5 Hz, 1H, H-20), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H-22), A549 和 MCF-7 细胞，其 IC 50 值分别为 54.6 和 30.7
6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H-23), 3.65 (d, J = 7.0 Hz, 2H,
H-1′), 5.29 (t, J = 7.0、1.5 Hz, 1H, H-2′), 1.72 (s, 3H, μmol/L。Ⅱf 活性较高，可能与其双吲哚环结构有关。
+
H-4′), 1.70 (s, 3H, H-5') ; ESI-MS [M+H] , m/Z: 实测 如图 1 所示，评估了不同浓度Ⅱa~Ⅱg 对人癌
细胞 HeLa、HepG2、A549 和 MCF-7 的增殖抑制率。
值（计算值）418.3（418.2）。
化合物Ⅱf 在不同浓度下，都显示出对 4 种癌细胞的
环-L-4-二甲基烯丙基-色氨酸-L-色氨酸（Ⅱf）：
1
白色粉末，收率 20.5%； HNMR (500 MHz, CDCl 3 ), 最显著的抗癌活性。在 100 μmol/L 下，Ⅱf 对 HeLa、
δ: 8.23 (s, 1H, 1-NH), 7.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H, H-2), HepG2 、 A549 和 MCF-7 细胞的抑 制率分别为
6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H-5), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 81.06%、75.57%、87.92%和 99.20%。