Page 89 - 《精细化工》2022年第5期
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第 5 期                    唐文强，等:  吲哚席夫碱类衍生物的合成及其抗 HIV-1 活性                                ·943·


                 艾滋病（AIDS）的全称是获得性免疫缺陷综合                        流 3 h 后重蒸制得；水为蒸馏水；DMEM 培养基、
            征，是由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染人类免疫                            胎牛血，美国 HyClone 公司；HIV-1 病毒，第四军
            系统细胞导致人体的免疫功能缺陷，继而引发一系                             医大学；MT-4 细胞，上海钰博生物科技有限公司，
            列其他感染和肿瘤等，已成为严重危害人类生命健                             本实验室冻存使用。
            康的重大传染性疾病之一            [1-3] 。HIV 属于逆转录病毒              Bruker AM-400 MHz 型核磁共振波谱仪，德国
            家族，主要包括 HIV-1 和 HIV-2 两种亚型，由于                      Bruker 公司；Agilent 6120  型液质联用仪、Agilent
            HIV-2 型的传染性和致病性都远不如 HIV-1 型，所                      1260 液相色谱仪，美国 Agilent 公司；CKX31 型倒
            以 HIV-1 病毒成为人们研究的重点             [4-6] 。目前，临床       置显微镜，美国奥林巴斯公司；超净工作台，北京
            上用于治疗艾滋病的药物，如地拉韦啶（Delavirdine，                     半导体器件一厂；BB16/BB5060 型 CO 2 培养箱，上
            DLV）、依法韦仑（Efavirenz，EFV）等          [7-9] ，能够控      海力创科学仪器有限公司；ELx800 通用酶标仪，美
            制病人体内的艾滋病病毒，使病人的免疫系统有机                             国 BioTek 公司。
            会修复并恢复功能，从而延长病人的生命、提高生                             1.2   吲哚席夫碱类化合物（1~34）的合成
            活质量。但长期服药导致 HIV-1 在复制过程中容易                             目标吲哚席夫碱类化合物的合成路线如下所示。
            发生一些结构和功能的改变产生耐药性，使药物不
            再起抑制作用而使病情恶化。此外，目前用于治疗
            的药物存在细胞毒性较高的缺点，这也是目前艾滋
            病尚不能完全被治愈的重要原因之一。因此，开发
            出高效、低毒、结构多样的抗 HIV-1 药物已成为当
            前国内外药物研发的热点之一。
                 吲哚作为一个重要的药效团，广泛存在于多种
            活性物质中，如天然产物以及重要的药物合成中间
            体等。近年来，基于吲哚骨架的 HIV-1 逆转录酶抑
            制剂的报道也越来越多，其中部分化合物展现出了
            优秀的抗 HIV-1 活性且低毒          [10-12] 。与吲哚一样，席

            夫碱也是一类重要的有机化合物，具有广泛的生物                                 以化合物 1-(1H-吲哚-3-基)-N-苯基甲亚胺（1）
            活性，在抗 HIV-1     [13] 、抑菌 [14] 、抗肿瘤 [15] 、抗炎 [16] 等  的合成为例。
            多方面具有良好的生物活性，现已被广泛应用于医
                                                                   氩气保护下，将 0.741 g（5.10 mmol）3-吲哚甲
            药、农药等领域。由于席夫碱结构独特且活性优良，
                                                               醛和 0.475 g（5.10 mmol）苯胺溶于 20 mL 无水甲
            常将其作为药效团引入到其他活性骨架中来增加药                             醇中，加入 1.431 g（25.5 mmol）KOH，在室温下
            理活性。例如：陈善龙等            [17] 将席夫碱引入到组蛋白
                                                               继续反应 12 h 后，将析出的沉淀过滤，用少量无水
            去乙酰化酶抑制剂（HDACi）中，增强了 HDACi                         乙醇洗涤沉淀 2 次，得到固体粗产品，再经无水乙
            的酶抑制活性和抗肿瘤活性；HU 等                 [18] 将席夫碱引
                                                               醇重结晶得 1-(1H-吲哚-3-基)-N-苯基甲亚胺，经真
            入咪唑环中增加了其抗菌活性。
                                                               空 50 ℃干燥 12 h，得白色固体化合物 1，收率 78.1%；
                 基于上述吲哚和席夫碱具有的良好药理活性且
                                                               熔点：155~157  ℃。产物纯度采用 HPLC 峰面积归
            低毒的优点，本文拟利用活性亚结构拼接原理将吲
                                                               一化法测定：色谱柱 Agilent ZORBAX-SB-C 18 柱
            哚和席夫碱进行偶联，设计合成吲哚席夫碱类衍生
                                                               （4.6 mm×250 mm×5.0 μm）；梯度条件（0 min，流
            物。通过这种活性成分有效叠加的策略，以望得到
                                                               动相为体积分数为 10%乙腈水溶液；20 min，流动
            抗 HIV-1 活性良好、具有双活性单元的吲哚席夫碱
                                                               相为体积分数为 30%乙腈水溶液；30 min，流动相
            类化合物。
                                                               为体积分数为 60%乙腈水溶液）；检测波长 260 nm；
            1   实验部分                                           流速 1 mL/min；柱温 30 ℃；进样量 10 μL。其 HPLC
                                                                                  –1
                                                               纯度 > 95%。IR (ν/cm ): 3211 (N—H), 1677 (C==N),
            1.1   试剂与仪器                                        1537 (C==C);  HNMR (400 MHz,  丙酮-d 6 ), δ: 11.80
                                                                           1
                 吲哚甲醛、芳香胺、芳香醛，分析纯，北京伊                          (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.43 (t,
            诺凯科技有限公司；其余试剂，分析纯，国药集团                             J = 2.0 Hz,  1H), 7.41~7.35 (m,  3H), 7.31~7.28  (m,
                                                               1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H),
            化学试剂有限公司；GF254 硅胶薄层板、200~300
                                                                                      13
                                                               6.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H);  CNMR (100 MHz,  丙酮
            目柱层析硅胶，青岛海洋化工有限公司；无水甲醇
                                                               -d 6 ), δ: 155.7, 143.2, 137.2, 131.5, 130.2, 128.4, 126.4,
            （MeOH）是由 1 L 甲醇在 5 g 镁屑和 0.5 g 碘中回                 127.1, 121.7, 121.3, 119.4, 111.4, 109.4; HRMS (ESI),
   84   85   86   87   88   89   90   91   92   93   94