Page 190 - 《精细化工》2023年第11期

·2502· 精细化工 FINE CHEMICALS
如图 1a、b 所示，目标化合物Ⅶl 结构中的 2-吡啶环
被插入到疏水裂缝中，与磷酸化酪氨酸 705（pTyr
705）识别位点（pY 口袋结合区）结合，可以观察
到，酰胺中的—NH 与天冬酰胺 647（Asn 647）主
链酰胺的 C==O 存在氢键相互作用。此外，还观察
到，苯环上存在疏水相互作用，苯丙氨酸 710（Phe
710）环上存在 π-π 相互作用。这些结果提示，化合
物Ⅶl 可能通过与 STAT3-SH2 的结合，从而达到抑
制肿瘤细胞的作用。
图 1 化合物Ⅶl 与 STAT3 结合模式三维图（PDB 代码：
1BG1）（a）及其相互作用的二维示意图（b）
Fig. 1 Three-dimensional diagram of binding mode between
compound Ⅶl and STAT3 (PDB code: 1BG1) (a)
and 2D schematic diagram of interactions between
compound Ⅶl and STAT3 (b)
3 结论
（1）以 2,3-吲哚二酮（Ⅰ）和 3-乙酰基吡啶为
原料，在碱性条件下经交叉羟醛反应得到了 2-(3-吡
啶基)-喹啉-4-羧酸；其再与二氯亚砜酰氯化、甲醇
酯化后与水合肼经肼解反应得到了 2-(3-吡啶基)-4-
喹啉卡巴肼（Ⅴ）；最后，中间体Ⅴ与不同取代基取
第 40 卷
代的苯甲醛衍生物在乙醇中，以冰醋酸为催化剂经
缩合反应合成了 25 个 N'-苯亚甲基-2-(3-吡啶基)喹
啉-4-酰肼衍生物；
1
13
（2）采用 HNMR、 CNMR 和 HRMS 对目标
化合物进行了表征，通过谱图解析确证了目标化合
物结构；
（3）25 个 N'-苯亚甲基-2-(3-吡啶基)喹啉-4-酰
肼衍生物对 4 种肿瘤细胞（A549、MCF-7、K562
和 RS4:11）均有一定的体外增殖抑制作用。目标化
合物 Ⅶ r 表现 出最强 的抗 A549 细 胞 增殖活 性
〔IC 50 =(7.4±0.8) μmol/L)〕，目标化合物Ⅶq 表现出
最强的抗 RS4:11 细胞增殖活性〔 IC 50 =(2.4±
0.2) μmol/L〕，目标化合物Ⅶl 不仅表现出最强的抗
MCF-7 细胞增殖活性〔IC 50 =(4.9±0.3) μmol/L〕，而
且表现出最强的抗 K562 细胞增殖活性〔IC 50 =
(1.2±0.2) μmol/L〕。分子对接结果显示，目标化合物
Ⅶl 发挥抗肿瘤的作用可能与 STAT3 通路有关，值
得进一步深入研究。基于生物电子等排原理设计合
成的 N'-苯亚甲基-2-(3-吡啶基)喹啉-4-酰肼衍生物
为寻找和发现抗肿瘤先导化合物提供了理论参考。
参考文献：
[1] HILLMER E J, ZHANG H, LI H S, et al. STAT3 signaling in
immunity[J]. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2016, 31: 1-15.
[2] WALDMANN T A. JAK/STAT pathway directed therapy of T-cell
leukemia/lymphoma: Inspired by functional and structural genomics[J].
Molecular and Cellular Endocrinology, 2017, 451: 66-70.
[3] JOHNSON D E, O'KEEFE R A, GRANDIS J R. Targeting the
IL-6/JAK/STAT3 signalling axis in cancer[J]. Nature Reviews Clinical
Oncology, 2018, 15(4): 234-248.
[4] YU H, JOVE R. The STATs of cancer-New molecular targets come
of age[J]. Nature Reviews Cancer, 2004, 4(2): 97-105.
[5] VILLARINO A V, KANNO Y, FERDINANDJ R, et al. Mechanisms
of JAK/STAT signaling in immunity and disease[J]. Journal of
Immunology, 2015, 194(1): 21-27.
[6] PILATI C, ZUCMAN-ROSSI J. Mutations leading to constitutive
active gp130/JAK1/STAT3 pathway[J]. Cytokine & Growth Factor
Reviews, 2015, 26(5): 499-506.
[7] MATSUNO K, MASUDA Y, UEHARA Y, et al. Identification of a
new series of STAT3 inhibitors by virtual screening[J]. ACS Medicinal
Chemistry Letters, 2010, 1(8): 371-375.
[8] MELGE A R, PARATE S, PAVITHRAN K, et al. Discovery of
anticancer hybrid molecules by supervised machine learning models
and in vitro validation in drug resistant chronic myeloid leukemia
cells[J]. Journal of Chemical Information and Modeling, 2022, 62(4):
1126-1146.
[9] MASHRAQUI S H, BETKAR R, CHANDIRAMANI M, et al.
Design of a dual sensing highly selective cyanide chemodosimeter
based on pyridinium ring chemistry[J]. New Journal of Chemistry,
2011, 35: 57-60.
[10] LIU J J (刘娟娟), ZHAO Z D (赵振东), LU Y J (卢言菊), et al.
Synthesis and anticancer activity of acylhydrazone compounds
from isopimaric acid[J]. Fine Chemicals (精细化工), 2016, 33(10):
1195-1200.