Page 189 - 《精细化工》2023年第11期

第 11 期 韩 柳，等: N'-苯亚甲基-2-(3-吡啶基)喹啉-4-酰肼衍生物的合成及抗肿瘤活性 ·2501·

抗肿瘤活性越弱。当苯环 2 号位被—OH 取代时，5 抗肿瘤活性均降低。当苯环 3 个位点被取代时，只
号位被吸电子取代时，其抗肿瘤活性显著增强。当 有化合物Ⅶy（R=2-羟基-3,5-二叔丁基）对 4 种癌细
苯环 4 号位被—OH 取代时，抗肿瘤活性降低。当 胞系显示出良好的抗肿瘤活性，其余化合物抗肿瘤
苯环被两个—OCH 3 取代时，所有化合物抗肿瘤活性 活性均明显降低。
均降低。当苯环 3 个位点被取代时，只有化合物Ⅶy 目标化合物Ⅶr 表现出最强的抗 A549 细胞增殖
（R=2-羟基-3,5-二叔丁基）的抗肿瘤活性显著增强 活性〔IC 50 =(7.4±0.8) μmol/L)〕，目标化合物Ⅶq 表
〔IC 50 为(7.7±0.6) µmol/L〕，其余化合物抗肿瘤活性 现出最强的抗 RS4:11 细胞增殖活性〔IC 50 =(2.4±
均明显降低。 0.2) μmol/L〕，目标化合物Ⅶl 不仅表现出最强的抗
对 K562 而言，当苯环 2 号位被单取代时，其 MCF-7 细胞增殖活性〔IC 50 =(4.9±0.3) μmol/L〕，而
抗肿瘤活性均降低。当苯环 3 号位被单取代时，所 且表现出最强的抗 K562 细胞增殖活性〔IC 50 =
有化合物抗肿瘤活性均降低。当苯环 4 号位被单取 (1.2±0.2) μmol/L〕。
代时，其抗肿瘤活性大致与取代基吸电子能力的大
小呈反比，即取代基吸电子能力越强，抗肿瘤活性 表 1 目标化合物Ⅶa~Ⅶy 对 4 种人体癌细胞的抗增殖作用
越弱，抗肿瘤活性顺序由弱到强为 4-N(CH 3) 2（Ⅶo） Table 1 Antiproliferative effect of Ⅶa~Ⅶy in four human
≈4-F（Ⅶj）<4-Cl（Ⅶk）<4-Br（Ⅶl）。当苯环 2 cancer cells lines
号位被—OH 取代时，5 号位被吸电子取代时，其对 化合 IC 50/(µmol/L)
物 R A549 MCF-7 K562 RS4:11
K562 显示出良好的抗增殖能力，且与 MCF-7 一样，
5 号位的吸电子基能力越小，抗肿瘤活性越好。当 Ⅶa H 41.5±3.3 74.4±8.1 1.6±0.1 7.8±0.6
Ⅶb 2-F 24.6±1.5 52.4±3.7 2.4±0.2 7.2±0.4
苯环被两个—OCH 3 取代时，所有化合物抗肿瘤活性
Ⅶc 2-NO 2 67.2±5.1 >100 >100 >100
均降低。当苯环 3 个位点被取代时，所有化合物抗
Ⅶd 2-CN 84.7±6.7 >100 65.5±3.9 26.0±2.2
肿瘤活性均降低。
Ⅶe 2-OCH 3 68.3±5.1 86.2±7.4 92.7±6.3 75.2±4.9
对 RS4:11 而言，当苯环 2 号位被单取代时，其
Ⅶf 3-CH 3 32.7±2.5 >100 37.2±3.1 19.2±1.3
结果与 A549 和 MCF-7 基本相同，只有 2 号位被 F
Ⅶg 3-F 74.5±5.4 85.5±6.8 20.3±2.3 13.6±0.7
取代时，抗肿瘤活性增强，其余均降低。当苯环 3 Ⅶh 3-NO 2 72.2±6.4 >100 >100 >100
号位被单取代时，所有化合物抗肿瘤活性均降低。 Ⅶi 3-OCH 3 89.6±7.8 92.3±8.2 40.0±3.1 18.2±1.5
当苯环 4 号位被单取代时，其抗肿瘤活性大致与取 Ⅶj 4-F 75.3±7.6 56.9±4.2 5.2±0.5 12.4±0.8
代基吸电子能力的大小呈反比，即取代基吸电子能 Ⅶk 4-Cl 81.4±7.3 77.0±5.2 4.9±0.3 9.8±1.2
力越强，抗肿瘤活性越弱，抗肿瘤活性顺序由弱到 Ⅶl 4-Br 61.2±5.7 4.9±0.3 1.2±0.2 4.5±0.5
强为 4-NO 2 （Ⅶm）<4-CN（Ⅶn）<4-F（Ⅶj）<4-Cl Ⅶm 4-NO 2 >100 >100 >100 >100
（Ⅶk）<4-Br（Ⅶl）。当苯环 2 号位被—OH 取代时， Ⅶn 4-CN 88.9±9.6 >100 >100 28.3±1.8
5 号位被吸电子取代时，其抗肿瘤活性明显增强， Ⅶo 4-N(CH 3) 2 71.3±5.6 78.3±7.3 5.2±4.6 7.5±0.5
且 5 号位的吸电子基能力越小，抗肿瘤活性越好。 Ⅶp 3-F-4-Br 81.6±9.6 >100 84.3±7.2 >100
当苯环被两个—OCH 3 取代时，所有化合物抗肿瘤活 Ⅶq 2-OH-5-Br 91.7±8.2 22.5±2.4 4.2±0.4 2.4±0.2
Ⅶr 2-OH-5-NO 2 7.4±0.8 29.1±2.5 12.4±0.7 5.0±0.4
性均降低。当苯环 3 个位点被取代时，只有化合物
Ⅶs 2,4-二甲氧基 >100 >100 >100 >100
Ⅶy（R=2-羟基-3,5-二叔丁基）的抗肿瘤活性显著增
Ⅶt 3,4-二甲氧基 >100 >100 >100 >100
强〔IC 50 为(6.8±0.5) µmol/L〕，其余化合物抗肿瘤活
Ⅶu 3,5-二甲氧基 >100 >100 >100 86.9±7.1
性均明显降低。
Ⅶv 4-OH-3,5-二甲氧基 85.7±7.2 >100 >100 >100
综上所述，当苯环 2 号位被单独取代时，4 种
Ⅶw 2,4,5-三甲氧基 >100 >100 >100 >100
癌细胞系的抗增殖能力均降低，只有当 F 单独取代
Ⅶx 3,4,5-三甲氧基 >100 >100 >100 >100
2 号位时，其抗肿瘤能力有所增强。当苯环 3 号位 Ⅶy 2-羟基-3,5-二叔丁基 9.5±0.9 7.7±0.6 12.8±0.8 6.8±0.5
被单独取代时，所有化合物抗增殖能力均降低。当
苯环 4 号位被单独取代时，其抗肿瘤活性大致与取 图 1 为化合物Ⅶl 与 STAT3 结合模式三维图及
代基吸电子能力的大小呈反比，即取代基吸电子能 其相互作用的二维示意图。根据 Schrodinger 程序中
力越强，抗肿瘤活性越弱。当苯环 2 号位被—OH Glide 分子对接技术分析得出，在 STAT3-SH2 结构
取代时，5 号位被吸电子取代时，其抗肿瘤活性明 域中，对接区为丙氨酸 703-脯氨酸 704-磷酸化酪氨
显增强，且 5 号位的吸电子基能力越小，抗肿瘤活 酸 705-亮氨酸 706-赖氨酸 707-苏氨酸 708（Ala 703-
性越好。当苯环被两个—OCH 3 取代时，所有化合物 Pro 704-pTyr 705-Leu 706-Lys 707-Thr 708）的残基。