Page 190 - 《精细化工》2023年第5期

·1110· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 40 卷

有大量白色固体析出。过滤，滤饼水洗（3×100 mL）， 物过程中反应配体筛选、反应温度、反应时间等对
40 ℃减压干燥 8 h 后得白色固体（化合物Ⅲ）15.24 g， 反应结果有着较大影响 [7~11] 。本文分别对 Ullmann 反
[4]
收率 92.02%，熔点 101.3~102.1 ℃（文献值 105~ 应的配体、碱的种类、反应时间及反应温度进行了
+
107 ℃）。MS (ESI)，m/Z: [M+H] 理论值 415，实测 研究。
1
值 415。 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 )，δ: 8.04 采用 1.2.1 节中合成方法采用单因素控制变量
(brs,1H) 7.27 (s,1H), 7.20~7.15(m, 2H), 4.81~4.78(m, 法逐一对上述反应因素进行考察。
4H), 3.19~3.15 (m, 2H), 2.91~2.89 (m, 1H), 2.55~2.44 参照 1.2.1 节配体合成方法合成配体，在 t-BuOK
(m, 2H), 1.96 (brs, 1H), 1.71~1.03 (m,6H)。
作碱、DMF 作溶剂、110 ℃反应 12 h 条件下，考察
1.2.3 醋酸氟卡尼（Ⅳ）的合成
了不同配体 [1-4] 对化合物Ⅱ收率的影响，结果如表 1
依次将氟卡尼（Ⅲ）（12.43 g, 30 mmol）、异丙
所示。
醇 70 mL、冰醋酸（1.84 g, 30 mmol）加入到 250 mL

三颈瓶中，升温至回流反应 3 h。停止加热，搅拌下
表 1 不同配体对化合物Ⅱ收率的影响
冷却至室温，有大量白色固体逐渐析出。待固体停 Table 1 Effect of different ligands on yield of compound Ⅱ
止析出后停止搅拌，抽滤，滤饼用异丙醇洗（3×
1,10-菲 8-羟基 2-环己酮甲 2,2,6,6-四甲-
100 mL），40 ℃减压干燥 3 h 得到白色固体（化合 啰啉 喹啉 酸乙酯 3,5-庚二酮
物Ⅳ）13.94 g，收率 98.05%，熔点 145.4~146.1 ℃（文 Ⅱ收率/% 60.1 43.6 44.2 37.6
献值 [4] 145~147 ℃）。MS(CI), m/Z: [M－CH 3 COO –
1
+
[6]
+H] 理论值 415，实测值 415 。 HNMR(400 MHz,
由表 1 可知，采用 1,10-菲咯啉作为配体时，
DMSO-d 6 ), δ: 8.20 (brs, 1H,—CONH—), 7.27 (s, 1H，
Ullmann 反应收率最高，达 60.1%。可能是在 Ullmann
苯环 6 位碳上的 H), 7.22~7.16 (m, 2H，苯环 3,4 位
反应过程中 5-溴-2-碘苯甲酸（Ⅰ）与[双-(1,10-菲
碳上的 H), 6.33 (br, 2H，哌啶环 N 上的 H),4.81~4.77
啰啉铜)]（三氟乙氧基）铜氧化加成时形成 π-络合
(m, 4H，CF 3 CH 2 —), 3.25 (m, 2H，—CH 2 —), 1.83 (s, 物 [8-9] ，1,10-菲啰啉稠环芳烃结构能有效降低苯环
–
3H，CH 3 COO )。以下是哌啶环碳上的 H，δ：2.99~2.96
上的电子云密度，增强了苯环的亲电性，有助于
(m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.58~2.52 (m, 1H)，1.73~1.13(m,
13
6H)。 CNMR (100 MHz, DMSO-d 6)，δ: 173.2, 165.6, 2,2,2-三氟乙醇进攻Ⅰ中酚羟基位点，进而生成Ⅱ。
因此，在合成目标化合物时，选择 1,10-菲啰啉作
156.2, 148.2, 125.3(2C), 121.3, 118.3, 115.6，110.7,
配体。
88.7, 82.5, 59.4, 46.8, 46.1, 27.8, 27.1, 23.4, 21.2。
在确定反应配体后对反应温度 [8-9] 进行了筛选，
1.3 测试与表征
以十八烷基硅烷键合硅胶 [15] 为填充剂（色谱柱 实验方法同 1.2.1 节，结果如表 2 所示。

为 C 18 ，250 mm×4.6 mm, 5 μm），流动相为 V（缓冲
表 2 不同温度对化合物Ⅱ收率的影响
溶液）∶V（乙腈）=80∶20〔缓冲溶液配比为 V（水）∶ Table 2 Effect of different temperatures on yield of
V（冰醋酸）∶V（0.1 mol/L 醋酸钠水溶液）=500∶ compound Ⅱ
1∶10〕，流速 1.0 mL/min，检测波长为 260 nm，柱 反应温度/℃

温 40 ℃条件下，对醋酸氟卡尼进行高效液相色谱 70 80 90 100 110 120 130
测定。 Ⅱ收率/% 15.7 25.9 33.3 47.2 60.1 53.8 49.1
经高效液相色谱（HPLC）对醋酸氟卡尼进行分
析，通过与标准品比对，面积归一化法 [12] 确认终产 如表 2 所示，随着反应温度升高，反应收率先
物 HPLC 纯度达 99.93%，其他相关物质最大峰面积 升高后降低，在 110 ℃时达到最大值。TLC 显示，
为 0.06%。 随着温度升高原料转化率不断升高，但达到 110 ℃
之后随着反应温度升高，原料转化率下降。所以，
2 结果与讨论
合成 2,5-二（2,2,2-三氟乙氧基）苯甲酸的最适反应

2.1 2,5-二（2,2,2-三氟乙氧基）苯甲酸（Ⅱ）的合成 温度为 110 ℃。
本文以 5-溴-2-碘苯甲酸为起始原料，以[双- (1， 在确定反应配体、反应温度后，本文参考文
10-菲啰啉铜)]（三氟乙氧基）铜为配体经 Ullmann 反 献[13-15]对反应时间和碱的种类进行了考察，实验
应以良好的收率生成 2,5-二（2,2,2-三氟乙氧基）苯 方法同 1.2.1 节，结果如表 3 所示。
甲酸。采用 Ullmann 反应制备关键中间体是该类反 如表 3 所示，当以 K 3 PO 4 为碱时，反应时间延
应首次在醋酸氟卡尼合成上应用。在制备目标化合 长至 12 h 时反应仍不发生；使用 Cs 2 CO 3 为碱时，反