Page 187 - 《精细化工》2023年第5期

第 40 卷第 5 期 精 细 化 工 Vol.40, No.5
20 23 年 5 月 FINE CHEMICALS May 2023

医药与日化原料
醋酸氟卡尼的合成工艺优化

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曹 宁，卢 丹，张建斌 ，庄子翀，卢建媚
（广州百花香料股份有限公司，广东 广州 510663）

摘要：以 5-溴-2-碘苯甲酸为原料，经 Ullmann 芳基醚化、酸胺缩合、成盐反应步骤制备出醋酸氟卡尼。并对
Ullmann 芳基醚化反应条件进行优化。结果表明，当以[双-(1,10-菲啰啉铜)]（三氟乙氧基）铜为配体、N,N-二甲
基甲酰胺（DMF）为溶剂、110 ℃反应 12 h，中间体 2,5-二(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸收率达 60.1%。改进工艺
路线后醋酸氟卡尼总收率为 54.2%（以 5-溴-2-碘苯甲酸计），HPLC 纯度为 99.93%。中间体及产物结构经 NMR、
MS 确证。
关键词：醋酸氟卡尼；Ullmann 芳基醚化；酸胺缩合；工艺优化；医药原料
中图分类号：TQ463 文献标识码：A 文章编号：1003-5214 (2023) 05-1107-06

Synthesis process optimization of flecainide acetate

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CAO Ning, LU Dan, ZHANG Jianbin , ZHUANG Zicong, LU Jianmei
（Guangzhou Baihua Flavours and Fragrgances Co., Ltd., Guangzhou 510663, Guangdong, China）

Abstract: Flecainide acetate was synthesized from 5-bromo-2-iodobenzoic acid via Ullmann aryl etherification,
amide condensation and salification process. The conditions of Ullmann aryl etherification reaction were
optimized. The results showed that, when the reaction was conducted at 110 ℃ for 12 h with
[bis-(1,10-phenanthrolinecopper)](trifluoroethoxy) copper used as ligand and N,N-dimethylformamide
(DMF) as solvent, the yield of intermediate 2,5-bis (2,2,2-trifluoroethoxy)benzoic acid reached up to 60.1%.
The total yield of flecainide acetate was 54.2%(based on 5-bromo-2-iodobenzoic acid), and HPLC purity was
99.93%. The structure of intermediates and products were confirmed by NMR and MS.
Key words: flecainide acetate; Ullmann aryl etherification; amide condensation; process optimization; drug
materials

醋酸氟卡尼化学名为 N-(2-哌啶基甲基)-2,5-双 数量，为后续制剂研究提供基础，有助于扩大抗心
(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺醋酸盐，是一种Ⅰc 类 律失常药物中抗Ⅰc 类药物细分市场供给来源。满
抗心律失常药物 [1-2] ，可作为室上性心动过速、心房 足不同患者的差异化需求，从而减轻患者负担，提
颤动、单源性及多源性室性过早搏动综合征的首选 高病人生命质量。
药物。由 Riker 实验室开发 [2-3] ，美国 FDA 于 1984 目前，文献 [4-6] 报道了 3 条合成路线，如下所示。
[4]
年批准上市 ，在中国暂未获批上市。在国内细分 在路线（1）~（2） [5-6] 中均以 2,5-二羟基苯甲酸（Ⅴ）
市场主要被其结构类似的恩卡尼（结构式如下所示） 为起始原料，在碱性条件下与 2,2,2-三氟乙基三氟甲
占据。与醋酸氟卡尼相比，在结构上恩卡尼没有三 烷磺酸酯发生亲核反应，然后用 2-氨甲基吡啶或 2-
氟乙氧基，酰胺键由羧基直接与苯胺缩合而来。恩 氨甲基哌啶进攻苯环上的酯基，再经历加氢还原或
卡尼的半衰期（t 1/2 ）约为 4 h，而醋酸氟卡尼半衰 直接与冰醋酸络合成盐得醋酸氟卡尼。路线（1）~
[3]
期 在 12 h 以上。因此，对于醋酸氟卡尼的合成工 （2）在第 1 步反应选择性不高，Ⅴ与三氟乙基反应
艺研究有助于提高该类药物生产效能、降低生产成 生成了具有 3 个三氟乙氧基基团的 2,2,2-三氟乙基
本、提高市场供应量，从而扩大原料药供给质量及 2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸酯（Ⅵ）。在第 2 步

收稿日期：2022-08-24; 定用日期：2022-12-09; DOI: 10.13550/j.jxhg.20220787
作者简介：曹 宁（1993—），男，硕士，E-mail：cnyjscd@163.com。联系人：张建斌（1977—），男，高级工程师，E-mail：724689306@
qq.com。