Page 186 - 《精细化工》2023年第5期

·1106· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 40 卷

细胞的抗增殖抑制活性从大到小顺序为 2-NO 2 (Ⅴ 胞的抗增殖抑制活性从大到小顺序为Ⅴt>Ⅴs>Ⅴn>
d)>2-CF 3 ( Ⅴ e)>2-Br( Ⅴ c)>2-OCF 3 ( Ⅴ f)>2-CH 3 ( Ⅴ Ⅴq>Ⅴr>Ⅴr>Ⅴm>Ⅴp，说明给电子能力强并且具
g)>4-F(Ⅴa)、4-Cl(Ⅴb)，可以看出取代基为 NO 2 取 有较大体积的取代基表现出更强的活性。双取代化
代的化合物Ⅴd 无论是对于 Hela 细胞和 A549 细胞 合物Ⅴu、Ⅴv、Ⅴw 对 Hela 细胞的抗增殖抑制活性
两种实体瘤还是 K562 细胞均表现出较好抗增殖活 较差，IC 50 均大于 40 µmol/L。从 A549 细胞的抗增
殖抑制活性结果中可以发现，取代基只有吸电子诱
性，有进一步研究价值。
导效应的化合物Ⅴw 的活性最低，具有给电子共轭
表 1 Ⅴa~w 对人 3 种癌细胞的抗增殖活性作用
Table 1 Anti-proliferative effect of Ⅴa~w on three kinds 效应的化合物Ⅴu、Ⅴv 则活性相对较强，推测Ⅴv
of human cancer cells 活性低于Ⅴu 可能源于 6 位取代基的空间位阻效应
的影响。从 K562 的抗增殖活性结果中可以发现，
IC 50 / (μmol/L)
取代基的吸电子效应和给电子效应对活性影响不明
R Hela A549 K562
Ⅴa 2-F 7.95 26.14 >40.00 显，化合物Ⅴv 的活性明显低于Ⅴu 和Ⅴw，推测可
Ⅴb 2-Cl 32.1 38.57 >40.00 能同样源于 6 位取代基较大的位阻效应。
Ⅴc 2-Br 38.41 >40.00 16.23
Ⅴd 2-NO 2 4.53 8.00 7.81 3 结论
Ⅴe 2-CF 3 9.32 >40.00 10.79
Ⅴf 2-OCF 3 >40.00 35.12 18.65 （1）以对羟基苯乙酮和 2-溴苯甲醛为原料，在
Ⅴg 2-CH 3 >40.00 39.24 20.13 碱性条件下通过羟醛缩合反应合成中间体(E)-3-（2-
Ⅴh 3-F >40.00 >40.00 13.25
溴苯基）-1-（4-羟基苯基）丙-2-烯-1-酮，再与不同
Ⅴi 3-Cl >40.00 >40.00 11.63
取代基取代的苯磺酰氯衍生物经酯化反应，合成了
Ⅴj 3-Br 9.32 21.48 8.62
Ⅴk 3-NO 2 >40.00 >40.00 7.07 23 个未见报道的 2-溴-4′-羟基查尔酮-苯磺酸酯衍生物。
13
1
Ⅴl 3-CF 3 38.64 >40.00 9.55 （2）采用 HNMR、 CNMR 和 MS 对目标化合
Ⅴm 4-F 12.13 10.15 11.43 物进行了表征，通过谱图解析确证了目标化合物的
Ⅴn 4-Cl 21.42 >40.00 8.69 结构，目标化合物双键上质子氢的耦合常数大于 12
Ⅴo 4-Br 39.12 >40.00 11.29 Hz，据此确认目标化合物双键为反式结构。
Ⅴp 4-NO 2 38.64 7.53 >40.00
（3）23 个 2-溴-4′-羟基查尔酮-苯磺酸酯衍生物
Ⅴq 4-CF 3 >40.00 25.64 10.01
对 3 种肿瘤细胞（Hela、A549、K562）均有一定的
Ⅴr 4-OCF 3 >40.00 >40.00 10.05
Ⅴs 4-OCH 3 >40.00 >40.00 7.18 体外增殖抑制作用。目标化合物Ⅴp、Ⅴt 分别表现出
Ⅴt 4-NHCOCH 3 >40.00 >40.00 4.47 最强的抗 A549 细胞增殖活性（IC 50=7.53 µmol/L）和
Ⅴu 2,4-二氟 >40.00 15.41 9.35 抗 K562 细胞增殖活性（IC 50 =4.47 µmol/L），目标化
Ⅴv 2,6-二氯 >40.00 38.72 >40.00 合物Ⅴd 不仅表现出最强的 Hela 细胞增殖抑制活性
3,5-二三氟甲
Ⅴw >40.00 >40.00 10.13 （IC 50 =4.53 µmol/L），比阳性对照药 5-氟尿嘧啶
基
5-氟尿嘧啶 13.50 8.10 — （IC 50 =13.50 µmol/L）强约 3 倍，而且目标化合物
伊马替尼 — — 0.23 Ⅴd 还对 A549 细胞（IC 50 =8.00 µmol/L）和 K562 细
胞（IC 50 =7.81 µmol/L）也表现出较强的增殖抑制活
苯环上 3 位取代基主要表现为吸电子的诱导效
性，值得进一步深入研究。基于药效团拼合原理设
应，3 位取代化合物Ⅴh~Ⅴl 对 Hela 细胞和 A549 细
计合成的 2-溴-4′-羟基查尔酮-苯磺酸酯衍生物丰富
胞的增殖抑制活性较弱，对 K562 细胞表现出较强
了查尔酮衍生物的分子多样性，为寻找和发现抗肿
的增殖抑制活性，抗增殖抑制活性从大到小顺序为
瘤先导化合物提供了理论参考。
Ⅴk>Ⅴj>Ⅴl>Ⅴi>Ⅴh，活性与取代基的电负性相关，
电负性强则活性低，实验中选取的取代基均为吸电 参考文献：
子基团，后续研究将考察供电子基团对活性的影响。 [1] HAN P P (韩培培). Studies on the synthesis of natural prenylated
chalcones xanthohumol and mannich bases derivatives[D]. Changsha:
苯环上 4 位取代基主要表现为给电子的共轭效应， Hunan University (湖南大学), 2018.
对于 Hela 细胞的抗增殖抑制活性从大到小顺序为 [2] LUO W X (罗维贤), YANG L S (杨礼寿), YANG X S (杨小生). A
method for the synthesis of chalcones[J]. Journal of China
Ⅴm>Ⅴn>Ⅴo≈Ⅴp>Ⅴq、Ⅴr、Ⅴs、Ⅴt。其中，取 Pharmaceutical University (中国药 科大学 学报), 2020, 51(5):
代基为 F 的化合物Ⅴm 表现出较好的抗增殖活性， 509-513.
[3] KENARI F, MOLNAR S, PERJESI P. Reaction of chalcones with
说明电负性强并且体积小的取代基活性更高。对于 cellular thiols. The effect of the 4-substitution of chalcones and
protonation state of the thiols on the addition process[J]. Molecules,
A549 细胞的抗增殖抑制活性从大到小顺序为Ⅴp>
2021, 26(14): 4332-4345.
Ⅴm>Ⅴq>Ⅴn、Ⅴo、Ⅴr、Ⅴs、Ⅴt，对于 K562 细 （下转第 1112 页）