Page 191 - 《精细化工》2023年第5期

第 5 期 曹 宁，等: 醋酸氟卡尼的合成工艺优化 ·1111·

应速率较 t-BuOK 慢，即使延长反应时间至 16 h，与 在由 2,5-二（2,2,2-三氟乙氧基）苯甲酸制备氟卡尼
t-BuOK 为碱相比，产物收率仍小很多；使用 t-BuOK 过程中以上试剂的应用尚未被报道，参考 1.2.2 节合
作碱时，反应 12 h 时产物收率即可达到 60.1%，延 成条件，采用单因素控制变量法对缩合反应条件进
长反应时间产物收率波动较小。综合反应时间及收 行考察，结果如表 4 所示。
率，本文选择以 t-BuOK 作碱，反应时间为 12 h。
表 4 缩合试剂及条件对氟卡尼收率的影响
表 3 碱的种类和反应时间对化合物Ⅱ收率的影响 Table 4 Effect of reagents and conditions on yield of flecainide
Table 3 Effect of base types and reaction time on yield of 缩合试剂 溶剂/温度 反应时间/h 氟卡尼收率/%
compound Ⅱ DCC/DMAP THF/r.t. 3 88
DIC/DMAP THF/r.t. 3 94
编号 碱 反应时长/h Ⅱ收率/%
TBTU/Et 3N THF/r.t. 3 92
1 t-BuOK 6 10.2
HBTU/Et 3N THF/r.t. 3 95
2 Cs 2CO 3 6 5.3
DCC/DMAP CH 2Cl 2/r.t. 4 83
3 K 3PO 4 6 0
DIC/DMAP CH 2Cl 2/r.t. 4 90
4 t-BuOK 8 19.3
TBTU/Et 3N CH 2Cl 2/r.t. 4 86
5 Cs 2CO 3 8 9.7
HBTU/Et 3N CH 2Cl 2/r.t. 4 88
6 K 3PO 4 8 0

7 t-BuOK 10 29.4
如表 4 所示，缩合剂 HBTU 和 DIC 在相同温度
8 Cs 2CO 3 10 13.8
9 K 3PO 4 10 0 及溶剂中表现出较好的缩合能力，能以较高的收率
10 t-BuOK 12 60.1 得到氟卡尼。虽然 DCC 和 TBTU 收率不如 HBTU
11 Cs 2CO 3 12 28.9 和 DIC，但是收率差距不显著，但在加料时 DCC 与
12 K 3PO 4 12 0 HBTU [17] 如不慎与皮肤接触会引起红肿等过敏症
13 t-BuOK 14 60.0
状，不利于大规模生产；同时，DCC 的副产物二环己
14 Cs 2CO 3 14 33.7
基脲（DCU）不溶于水，后处理时不易除去、易包裹
15 t-BuOK 16 60.3
16 Cs 2CO 3 16 40.1 氟卡尼，影响产物纯度及收率。在对比 2,5-二（2,2,2-
18 t-BuOK 18 60.1 三氟乙氧基）苯甲酸在不同溶剂中的溶解度 [16-17] 差
19 Cs 2CO 3 18 48.9 异后，本文发现，THF 对 2,5-二（2,2,2-三氟乙氧基）
苯甲酸溶解度最好，如表 4 中所示不同的酸胺缩合
2.2 氟卡尼（Ⅲ）的合成优化
[4]
由Ⅰ合成氟卡尼过程中，文献 报道了一条经 试剂在 THF 中反应 3 h 氟卡尼可达较高的收率
（88%~95%）；同时 THF 与水混溶，在后处理时加
酰氯再缩合的反应路线。该路线虽然较为经典，但
入去离子水可以使产物很好地从反应体系中析出，
在制备酰氯的过程中需要蒸除溶剂量的酰化试剂，
经过滤、洗涤即可得高纯度产物。综合可工业化潜
对于配套设备损伤较大；同时，酰氯对环境及体系
力与产物纯度及收率，本文确定 TBTU 为酸胺缩合
中的水分较为敏感，当反应体系及环境中的水分含
[4]
量升高时，酰氯易水解变为羧酸。文献 在该步反 剂，三乙胺（Et 3 N）作碱、THF 为反应溶剂、反应
时间 3 h 为该步缩合反应的优选条件。
应后处理的滤液中检测出较多的羧酸，酰氯水解导
致的较低收率限制了该方法的进一步应用。为提高 3 结论
Ⅰ的转化率，本文在制备氟卡尼时将 2,5-二（2,2,2-三
氟乙氧基）苯甲酸经 TBTU 预先活化成活性酯，然后 本文以廉价的商业化试剂 5-溴-2-碘苯甲酸为
活性酯不经分离直接与 2-氨甲基哌啶进行缩合反应。 原料，经 Ullmann 芳基醚化、酸胺缩合、络合成盐
在后处理过程中，根据氟卡尼在不同溶剂中溶解度差 反应成功制备出醋酸氟卡尼，将合成路线优化至 3
异，直接加入去离子水搅拌析出，过滤，滤饼水洗即 步，反应温和、可操作性强、后处理简单，收率较
可得氟卡尼，改进工艺后氟卡尼收率达 92.02%以上， 高。同时本文首次采用 Ullmann 反应和酸胺缩合反
HPLC 纯度达 99.60%，同时简化了后处理过程。将醋 应来制备相应的中间体，拓展了 Ullmann 反应的应
酸氟卡尼总收率提升至 54.2%，在该步反应中本文着 用范围，通过酸胺直接缩合提高了原料转化率，简
重研究了不同缩合试剂及条件对制备氟卡尼的影响。 化了后处理操作，有效提升了醋酸氟卡尼的总收率。
在由羧酸与氨基直接制备酰胺键过程中缩合剂 目前醋酸氟卡尼尚未进入中国市场，国际上对
发挥重要作用，常见缩合剂有二环己基碳二亚胺 于该药物的晶体学研究和手性结构的拆分及不对称
（DCC）、N,N-二异丙基碳二亚胺（DIC）、O-苯并三 合成研究较少。关于该药的晶型及不对称合成研究
氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU）、TBTU 等 [16-17] 。 将会是接下来的重点研究方向。