Page 194 - 《精细化工》2023年第8期

·1808· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 40 卷

酰丝氨酸的结构进行表征，结果如图 2 所示。 膦酸酯，单烷基化 H-膦酸酯收率为 82%~90%。
由图 2 可知，各基团上质子的化学位移（δ）归 POWLES 等 [25] 提供了 H-膦酸酯在反应竞争过程中
属为：4.97 (1H，5 位)，4.15~4.13 (2H，6 位)，3.99 反应速率的定量机制信息，并确定在室温和碱性条
(1H，3 位)，3.90 (2H，2 位)，3.71 (2H，4 位)，3.58 件下，H-膦酸酯可在较短时间（5~30 min）内迅速
(1H，3 位)，3.05 (1H，1 位)，1.37~1.29 (4H，7 和 反应，高效地合成一系列偶联化合物。STAWINSKI
10 位)，0.99 (60H，8 和 11 位)，0.61 (6H，9 和 12 等 [26] 报道了三氯化磷、2-氯-1,3,2-苯并二氧磷杂环己
位)，与预期的结构相符。 烷-4-酮、H-焦膦酸盐和亚磷酸二苯酯 4 种磷化试剂，
确定选择价格更便宜、化学性质更稳定、后处理更
简单的亚磷酸二苯酯，其在温和反应条件下（室温，
吡啶/乙腈）合成的粗 H-膦酸单酯纯度可达 90%~
95%。综上所述，在室温和短时间内，经亚磷酸二
苯酯合成的膦酸酯产率和纯度均较高。因此，本文
选择以亚磷酸二苯酯为磷化试剂合成化合物Ⅳ，且
无需进一步探讨合成化合物Ⅳ的工艺优化。
2.2.2 化合物Ⅴ的合成研究
在合成化合物Ⅴ的过程中，通常利用三氟乙酸
来脱除异丙叉基保护基。三氟乙酸显强酸性，室温
下与空气接触会产生白烟，且室温下合成化合物Ⅴ
的产率达 97.7%，因此，无需进行条件优化。

2.2.3 化合物Ⅵ的合成研究
1
图 2 1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酰丝氨酸的 HNMR [27]
谱图 根据文献 推测反应机理如图 4 所示，偶联剂
1
Fig. 2 HNMR spectrum of 1,2-distearoyl-sn-glycero-3- EDCI 在从羧酸得到一个质子，羧酸负离子进攻质子
phosphatidylserine 化的 EDCI，生成活性中间体 O-酰基异脲，引入酯

2.2 反应机理研究和工艺优化探讨 基活化羧基。同时经亲核性强的 4-DMAP 活化，中
为保证研究的严谨性和可行性，分别对合成 间体 O-酰基异脲再与醇反应生成目标产物羧酸酯，
1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酰丝氨酸的关键反 并在分子内进行重排，形成 N-酰基脲副产物。
应步骤进行反应机理的研究和优化工艺条件的探讨。
2.2.1 化合物Ⅳ的合成研究
H-膦酸酯法常用于合成磷脂，与甘油构建磷酸
甘油骨架。H-膦酸酯衍生物在溶液中作为两种互变
异构形式（即四配位膦酸酯①和三配位亚磷酸酯②）
的平衡混合物存在，并且这种互变异构平衡几乎完
全转向四配位膦酸酯，如图 3 所示。另外，亚磷酸
二苯酯中的苯环基团具有吸电子效应，有助于三配

位亚磷酸酯中孤对电子的稳定，使 H-膦酸酯更具反 图 4 EDCI/DMAP 反应机理示意图
应性，当 H-膦酸酯受到亲核试剂（如醇、水或胺类） Fig. 4 Schematic diagram of reaction mechanism of EDCI/
攻击时，OR′取代基与亲核试剂（如醇、水或胺类） DMAP

发生交换反应，从而实现高效缩合 [22-23] 。 在合成化合物Ⅵ的过程中，不仅会产生目标产

物（二酯化合物），还会出现较多的副产物（单酯和
三酯化合物）。因此，需对化合物Ⅵ的合成进行条件

优化，提高二酯化合物的合成效率，从而更大程度

R′表示连接的官能团；λ 和 б 分别表示磷原子的配位数和价电子 上提升目标产物的产量。研究表明 [28] ，利用 EDCI
图 3 H-膦酸酯的两种互变异构形式 脱水促进的酯化反应都是在常温和N 2 环境下完成的，
Fig. 3 Two tautomeric forms of H-phosphonate
在各种溶剂中均能获得良好的收率，尤其在二氯甲烷
DAL-MASO 等 [24] 以二苯基-H-膦酸酯为起始原 中反应更快。因而，需综合考虑其他反应条件：（1）
料，在 25 ℃下方便且高效率地制备了杂二烷基-H- 反应底物的物质的量比。理论上，1 mol 二醇与 2 mol