Page 191 - 《精细化工》2023年第8期
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第 8 期                   黄文静，等: 1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酰丝氨酸的全合成                             ·1805·


                 磷脂酰丝氨酸是存在于细胞膜中最重要的天然                          护伯醇，再脱除保护基的步骤，缩短了反应路线，
                                                       [1]
            磷脂之一，在脑组织，尤其是髓鞘中含量较高 。                             减少了合成过程中原料的损耗。但在一步合成过
            磷脂酰丝氨酸对防止细胞膜氧化损伤和提高大脑认                             程中较难控制实验条件，导致反应收率较低。
                                    [2]
            知能力表现出良好的效果 ，具有改善老年人阿尔                                 本文设计在该法基础上合成磷脂酰丝氨酸，以
                                            [4]
                     [3]
            茨海默病 、抗抑郁、缓解紧张情绪 和提高青少年                            Ⅰ为原料，亚磷酸二苯酯为磷化试剂，合成水解稳
                   [5]
            记忆力 等功能。2007 年，磷脂酰丝氨酸通过了美                          定性较好的中间产物(S)-2-[(苄氧羰基)氨基]-2-(苄
            国食品药品监督管理局（FDA）认证。2010 年，中                         氧羰基)乙基膦酸酯（Ⅱ）；进一步与(S)-(+)-2,2-二甲
            国卫生部批准了磷脂酰丝氨酸为新资源食品，可在                             基-1,3-二氧戊环-4-甲醇（Ⅲ）反应，合成(R)-2,3-
            酸奶、巧克力、奶粉、饮料等食品中使用                    [6-7] 。      异亚丙基-sn-甘油基{(S)-2-[(苄氧羰基)氨基]-2-(苄
                 目前，磷脂酰丝氨酸主要有 3 种合成方法：（1）提                     氧羰基)-1-氧乙基}膦酸酯（Ⅳ）；最后水解异丙叉基
            取法：动物体的大脑、肝脏中富含磷脂酰丝氨酸，                             得到(R)-2,3-二羟基丙基-sn-甘油基{(S)-2-[(苄氧羰
            是磷脂酰丝氨酸的重要来源。但由于动物自身患有                             基)氨基]-2-(苄氧羰基)-1-氧乙基}膦酸酯（Ⅴ）；与
                     [8]
            各种疾病 ，导致从动物中提取磷脂酰丝氨酸存在                             硬脂酸 酰 化得到 (R)-2,3- 双 ( 硬脂 酰基 ) 丙酰基
            安全隐患；（2）生物酶法           [9-10] ：以磷脂酰胆碱和 L-          {(S)-2-[(苄氧羰基)氨基]-2-(苄氧羰基)-1-氧乙基}膦
            丝氨酸为底物，在磷脂酶 D 的催化作用下，经过酰                           酸酯（Ⅵ），在此过程中系统考察了反应底物物质的
            基转移反应生成磷脂酰丝氨酸。然而，磷脂酶 D 的                           量比和反应时间对反应收率的影响；以系统优化脂
                                                               肪酸缩合的方法，进行一步氢解实现苄氧羰基（Cbz）
            生产成本较高，且反应过程中产生副产物磷脂酸，
                                                               和苄基（Bn）脱保护反应体系得到 1,2-二硬脂酰基-sn-
            导致产品分离困难，影响产品纯度；（3）化学合成
                                                               甘油-3-磷脂酰丝氨酸（Ⅶ），并对反应体系的选择
            法：以(S)-2-[(苄氧羰基)氨基]-3-羟基丙酸苄酯（Ⅰ）
                                                               和条件进行优化，进而获得了一条制备成本低、工
            或甘油醇缩丙酮为原料，通过氧化水解反应、
                                                               艺路线短、生产收率高的合成工艺路线，为Ⅶ的工
            Steglich 酯化反应和氢化还原反应合成磷脂酰丝氨
                                                               艺开发提供参考。
            酸产品。化学合成的磷脂酰丝氨酸成本低，反应条
            件温和，适用于工业化生产。                                      1   实验部分
                 2010 年，GUANTI 等    [11] 先制备 O-苄基磷酰二
            胺，以Ⅰ为原料，经多组分的“一锅法”与 1,2-二                          1.1   试剂与仪器
            棕榈酰基-sn-甘油缩合、氢化还原，3 步合成磷脂酰                             I（质量分数为 98%）、Ⅲ（质量分数为 98%）、
            丝氨酸，总产率为 43.0%。但“一锅法”中组分较                          硬脂酸（质量分数为 99%）、10% Pd/C（Pd 质量分
            多，增大了产品纯化的难度；另外，1,2-二棕榈酰    数为 10%）、三乙胺、三氟乙酸、柠檬酸、4-二甲氨
            基-sn-甘油不易制备，生产成本较高。2015 年，                         基吡啶（4-DMAP）、亚磷酸二苯酯、乙酸（AcOH）、
            RAGHUPATHY 等     [12] 以 3-对甲氧基苄基-sn-甘油为            三氯甲烷、硫酸钠、NaHCO 3、Na 2S 2O 3、NaCl，分析
            原料，经取代反应、二次酯化反应、氧化反应、碱                             纯，上海麦克林生化科技有限公司；新戊酰氯（质量
            促歧化反应和氢化还原反应合成磷脂酰丝氨酸，总                             分数为 98%）、无水吡啶、二氯甲烷、甲醇（MeOH）、
            产率为 21.1%，该反应路线繁琐，产率较低，难以                          四氢呋喃（THF）、甲苯，分析纯，安徽泽升科技有限
            实现工业化生产。2018 年，MALLIK 等           [13] 以 N-2,2,2-  公司；碘（质量分数为 99.8%），上海吉至生化科技
            三氯乙氧基羰基-丝氨酸叔丁酯为原料，通过酯化反                            有限公司；1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺
            应、酸化水解反应得到 1,2-二油酰基-sn-甘油-磷脂                       盐酸盐（EDCI）、硅胶(300~400 目)，上海阿拉丁生
            酰丝氨酸，总收率为 49.7%，且纯化条件较为温和。                         化科技股份有限公司；盐酸（质量分数 36%），成都
            但是 N-2,2,2-三氯乙氧基羰基-丝氨酸叔丁酯化学性                       市科隆化学品有限公司；硅藻土（质量分数 98%），
            质不稳定，不适合用于磷脂酰丝氨酸的大规模生产。                            阿法埃莎（中国）化学有限公司；二甲基亚砜-
            2022 年，罗宇等     [14] 将(S)-甘油缩丙酮、双(二异丙基              d 6 (DMSO-d 6 ) 、氘代氯仿（ CDCl 3 ）、氘代甲 醇
            氨基)-(三氯乙氧基)膦直接反应，分批次加入耦合剂                          （CD 3 OD）、重水（D 2 O），安诺论生物科技有限公
            四氮唑，N-2,2,2-三氯乙氧基羰基-丝氨酸和氧化剂，                       司；H 2（质量分数 99.9%）、N 2（质量分数 99.9%），
            一步合成中间产物 1,2-O-异亚丙基-甘油-3-磷酰                        广州市广气气体有限公司。
            -N-2,2,2-三氯乙氧基羰基-丝氨酸苄酯，之后经过水                           Equinox 55 型傅里叶变换红外光谱仪，瑞士
            解异丙叉基、酯化反应，依次脱去丝氨酸羧基和氨                             Bruker 公司；AVANCE-Ⅲ型核磁共振波谱仪（600 MHz），
            基上的保护基团，合成了磷脂酰丝氨酸，总产率为                             瑞士 Bruker  公司；AV204  电子天平，瑞士 Mettler
            43.0%。该法直接引入磷脂头部部分，避免了先保                           Toledo 公司；N-1300 型旋转蒸发仪、低温反应仪，东
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