Page 53 - 精细化工2019年第9期
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第 9 期                  冯美西，等:  海藻酸辛酯衍生物载药微纳米胶束的合成及释药性                                   ·1781·


                 海藻酸钠（SA）是从褐藻中提取，由 β-D-甘露                      露糖醛酸残基上，而当乙酸酐添加量较多时，也只
            糖醛酸（M 段）和 α-L-古洛糖醛酸（G 段）组成，                        有少部分取代反应发生在古洛糖醛酸残基上。从以
            通过 α-1,4-糖苷键连接而形成的一种无规则线性天                         上研究分析可知，海藻酸盐的改性具有区域选择性，
            然多糖高分子聚合物          [1-2] 。SA 有诸多优点，如来源             它可能是造成改性海藻酸衍生物取代度普遍不高的
            广、可再生、无毒、可降解且生物相容性好等，其                             原因之一。
            两亲性衍生物被广泛运用到生物医学、农药等领                                  2011 年，Pawar 等   [23] 通过双分子亲核取代反应
            域  [3-5] ，至今依旧是研究的热点。然而，由于其分子                      （SN 2 ），在少量助溶剂四丁基氟化铵（TBAF）的存
            链上含有大量的羟基和羧基基团，亲水性极强，极                             在下，实现了 TBAA 在 DMSO 或 DMF 溶剂中的均
            易在水中发生溶胀，且与疏水性药物分子的亲和力                             相改性。而正是由于该反应能够完全在有机均相溶
                                                  [6]
            低，限制了其在疏水药物载体方面的应用 。很多                             液中进行，因此它没有区域选择性，且反应无需催
            研究表明，通过化学偶联、接枝、衍生化等方法，                             化剂、反应活性强、产物取代度高。尽管该法能够
            将疏水侧基引入到分子主链上，改变其性能，可使                             有效地提高海藻酸盐的衍生化活性，但是前人只是
            其潜在的价值得到充分应用。而改性的修饰部位一                             尝试了反应活性较强的小分子卤代烷烃（卤代烷烃
            般为海藻酸糖醛酸单体上的羟基（C-2 和 C-3）或羧                        的碳链长度不超过 6），并且对所制备的衍生物缺乏
                      [7]
                                                   [8]
            基（C-6） ，对羟基的修饰方法有氧化法 、氧化                           系统性的表征或性能评价，不能有效地挖掘材料的
                                 [9]
            海藻酸盐的还原胺化法 和硫酸化法                  [10] 等，对羧基       应用潜力。基于此，为了改善海藻酸盐亲水性强的
            的修饰方法有酯化、酰胺化             [11] 和 Ugi 反应 [12] 等。     特点，使其具有理想的两亲性能，从而拓宽其应用
                 酯化反应常用的简单方法是将烷基基团接枝到                          范围，本文利用疏水性较强的 1-溴辛烷作为疏水改
            主链羧基上      [13-15] ，引入烷烃疏水侧基能制备出两亲                 性剂，通过 SN 2 反应对海藻酸盐实施酯化改性，以
            性多糖聚合物。天然海藻酸盐在催化剂作用下，能                             制备海藻酸辛酯衍生物（OAD）。同时，通过 FTIR、
            与少数不同类型的醇直接发生酯化反应                     [16] 。Yang   1 HNMR 对其结构进行了鉴定，并通过 TGA、XRD、
            等  [17] 用 N,N-二环己基碳化二亚胺作为偶联剂和                     FM、SFT、TEM、激光粒度和 Zeta 电位分析仪对其
            4-（N,N-二甲基氨基）吡啶为催化剂，制备出胆固                         结构和性能进行了表征，考察了其胶体界面活性。
            醇接枝海藻酸衍生物，荧光分析结果表明，在                               最后，以疏水性的消炎药布洛芬作为模型药物                     [24] ，
            0.15 mol/L NaCl 溶液中，其能形成包封芘探针的聚                    通过高速剪切乳化制备 OAD 载药微纳米胶束，考察
            集体，临界聚集浓度（CAC）为 0.33 g/L。Broderick                 了其在缓释药物载体方面的应用。
            等 [18] 研究了丁醇与 SA 在浓硫酸催化作用下，生成
            海藻酸丁酯衍生物，其既有亲水性又有疏水性，最                             1    实验部分
            重要的是，改性后的海藻酸盐依然保留其无毒的特
                                                               1.1    试剂与仪器
            性 。一些 研究 学者先 合成 海藻酸 四丁 基铵 盐
                                                                   海藻酸〔AA，CP，M w =135539，海藻酸经氢氧
            （TBAA）中间体，再使其与卤代烷烃在均匀介质
            中反应，制备出具有两亲性的海藻酸衍生物，此方                             化钠中和转化为海藻酸钠后，利用圆二色谱测试其
            法不需要催化剂。Babak 等          [19] 首先把 SA 转化为海          β-D-甘露糖醛酸（M 段）和α-L-古洛糖醛酸（G
            藻酸，再与四丁基氢氧化铵反应，得到 TBAA，然                           段）物质的量比为 2∶3〕、四丁基氢氧化铵水溶液
            后和适量的十二烷基溴在室温下搅拌 24  h，产物在                         （TBAOH，质量分数为 25%）、三水合四丁基氟化
                                                    +
            含有叠氮化钠的水溶液中透析 6  d，使 TBA 与 Na                 +    铵（TBAF，质量分数 98%）、N，N-二甲基甲酰胺
            发生离子交换，最终得到与十二烷基三甲基溴化铵                             （DMF，AR）和布洛芬（质量分数≥98%）均购于
            （DTAB）表面活性剂有协同效应的海藻酸十二烷酯                           阿拉丁试剂（上海）有限公司；1-溴辛烷（质量分
            衍生物。Pelletier 等    [20] 将十二烷基溴或十八烷基溴               数为 98%）,购于阿法埃莎（天津）化学有限公司；
            与 TBAA 反应制得具有疏水特性的海藻酸衍生物，                          盐酸（质量分数为 36%~38%）、无水乙醇（AR）和
            烷烃链越长，其疏水作用越强。Rastello 等                [21] 也用    氢氧化钠（AR）购于广州化学试剂厂；乙酸乙酯
            此法制备海藻酸十二烷酯衍生物和海藻酸十八烷酯                             （AR）均购于西陇化工股份有限公司。自制 pH 为
            衍生物，并推测具有疏水特性的烷基链大部分与甘                             7.4 的磷酸缓冲液（PBS），实验中溶剂所用水为二
            露糖醛酸上的羧基结合，只有少部分发生在古洛糖                             次蒸馏水。
            醛酸骨架上。而 Skjåk-Bræk 等        [22] 研究也表明，海藻              Nicolet-6700 型傅里叶变换红外光谱仪（美国
            酸凝胶珠在乙酸酐吡啶溶液中发生乙酰化反应，当                             Thermo Scientific 公司）；400 MHz 核磁共振波谱仪、
            乙酸酐添加量较少时，取代反应几乎全部发生在甘                             AXS/D8 Advance 型多晶 X 射线衍射仪（瑞士 Bruker
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