Page 95 - 《精细化工》2022年第5期

第 5 期 唐文强，等: 吲哚席夫碱类衍生物的合成及其抗 HIV-1 活性 ·949·

此外，通过对比卤素和氰基在吲哚环上的位置 3 结论
发现，这些取代基在吲哚的 C5 位活性要强于其他
本文根据药物拼接原理，将吲哚和席夫碱两个
位取代。例如：C5 位溴取代的化合物 19，其 EC 50
为 0.45 μmol/L，而将溴原子转移到 C4 位，化合物 活性亚单元进行拼接得到了 34 个吲哚类席夫碱衍
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18，其 EC 50 = 2.83 μmol/L）、C6 位（化合物 20 的 生物。利用 FTIR、 HNMR、 CNMR 和 HRMS 对
EC 50 = 1.91 μmol/L）或 C7 位（化合物 21 的 EC 50 = 其结构进行了确证。初步的抗 HIV-1 活性测试表明，
0.97 μmol/L）后均显著地减弱了抑制 HIV-1 活性。 这些吲哚类席夫碱衍生物对 HIV-1 展现出了良好的
这些结果说明，在吲哚环 C5 位 Br 原子是一个药效 抑制活性。通过构效分析表明，吲哚骨架上取代基
团，能够提高对 HIV-1 的抑制活性。随后，以化合 类型、取代基的位置（R 1 ）以及席夫碱单元苯环上
物 19 为先导化合物对席夫碱单元的苯环取代进行 的取代基（R 2 ）对活性均有明显的影响，其中吲哚
研究。将化合物 19 的席夫碱单元用甲基（Me，化 骨架上以 C5 位为 Br 原子取代，席夫碱单元为甲氧
合物 26）取代后并没有增加活性，而用甲氧基 基取代 活性 较佳。 特别 是化合物 31 （ EC 50 =
（OMe，化合物 27）取代后抑制 HIV-1 活性提高了 0.06 μmol/L）抑制 HIV-1 的活性与阳性药物地拉韦
3 倍，其 EC 50 = 0.14 μmol/L；进一步将化合物 27 的 啶（EC 50 = 0.06 μmol/L）相当，但其 SI 却明显地高
甲氧基用卤素取代（F∶化合物 28；Cl∶化合物 29; 于地拉韦啶和依法韦仑。结果表明，将药效团吲哚
Br: 化合物 30）却并没有明显地提高活性；然而， 和席夫碱进行拼接能够构筑出 HIV-1 抑制活性良好
将化合物 27 的甲氧基由 C4 位转移到 C2 位（化合 的衍生物，这为今后开发高效、低毒的抗 HIV-1 类
物 31）抑制 HIV-1 活性提高了 2 倍，其抑制 HIV-1 药物提供了一定的参考意义。
的活性与阳性药物 DLV（EC 50 = 0.057 μmol/L）相
参考文献：
当，同时该化合物具有低的毒性，其选择指数（SI）
[1] NIZAR M A, MAHMOUD M Y, FAWZI M A. Harnessing
高于 2500.0，明显地高于 DLV（SI = 1272.9）和 EFV antibody-dependent cellular cytotoxicity to control HIV-1
infection[J]. ACS Infectious Diseases, 2019, 5(2): 158-176.
（EC 50 = 0.02 μmol/L, SI = 321.0）。而继续将甲氧基 [2] MARIA E C, KAREN A K, STEFAN G S. Avoiding drug resistance
转移到 C3 位（化合物 32）却没有增加抑制活性； in HIV reverse transcriptase[J]. Chemical Reviews, 2021, 121(6):
3271-3296.
接着用空间位阻较大的 2,6-二甲基（化合物 33）或 [3] ANNE-MARIE W T, RAGHUVAR D, FRANCES P, et al.
2,6-二甲氧基（化合物 34）取代同样没有增加活性。 Evaluation of EED inhibitors as a class of PRC2-targeted small
molecules for HIV latency reversal[J]. ACS Infectious Diseases,
这些结果说明，席夫碱单元 C2 位甲氧基取代是增 2020, 6(7): 1719-1733.
加活性的重要因素。 [4] ALICIA R R, IRA B D, UMESH H, et al. Second generation
inhibitors of HIV-1 maturation[J]. ACS Medicinal Chemistry Letters,
为了研究这类化合物是否也能够抑制 T 淋巴细 2019, 10(3): 287-294.
胞中不同 HIV-1 不同分支的其他病毒株，选择对 [5] ARUN K G, ALESSANDRO G, JAKKA R, et al. Design, synthesis,
and X ray studies of potent HIV-1 protease inhibitors with P2-
HIV-1ⅢB 作用较强的化合物 27、30、31 来进行抗 carboxamide functionalities[J]. ACS Medicinal Chemistry Letters,
病毒广谱性研究，结果见表 2。 2020, 11(10): 1965-1972.
[6] TIAGO N F, MARCO M D, FRANCOISE I, et al. Enfuvirtide-
protoporphyrin Ⅸ dual-loaded liposomes: In vitro evidence of
表 2 吲哚席夫碱类化合物对不同 HIV-1 病毒株的抑制活 synergy against HIV-1 entry into cells[J]. ACS Infectious Diseases,
性评价 2020, 6(2): 224-236.
[7] SHILPA R, ASWATHY N, CHRISTIAN G G, et al. Altered gut
Table 2 Evaluation of antiviral activity of indole Schiff microbiome under antiretroviral therapy: Impact of efavirenz and
bases on different HIV-1 virus strains zidovudine[J]. ACS Infectious Diseases, 2021, 7(5): 1104-1115.

EC 50/(μmol/L) [8] VIGNESHWARAN N, MURUGESAN V, VICTOR G K, et al. The
化合物 Clade A Clade B Clade C Clade E journey of HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
(NNRTIs) from lab to clinic[J]. Journal of Medicinal Chemistry,
(92UG029) (92US657) (92IN101) (93TH051) 2019, 62(10): 4851-4883.
27 0.13 0.32 0.26 0.54 [9] CHENG L, WANG Y, LI X Y, et al. Meta-analysis of the associations
of CYP2B6-516G>T polymorphisms with efavirenz-induced central
30 0.47 0.61 0.42 0.22
nervous system side effects and virological outcome in HIV-infected
31 0.04 0.09 0.08 0.03 adults[J]. The Pharmacogenomics Journal, 2020, 20(2): 246-259.
[10] OLAIA M M, BELEN M G, SOFIA P S, et al. Double arylation of
由表 2 可见，化合物 27、30、31 对病毒株 Clade the indole side chain of tri- and tetrapodal tryptophan derivatives
renders highly potent HIV-1 and EV-A71 entry inhibitors[J]. Journal
A （ 92UG029 ）、 Clade B （ 92US657 ）、 Clade C of Medicinal Chemistry, 2021, 64(14): 10027-10046.
[11] CYRIL D, FRANCOIS R A, AGNES A, et al. Discovery of the
（92IN101）和 Clade E（93TH051）也表现出了一 aryl-phospho-indole IDX899, a highly potent anti-HIV non-
定的抑制活性。这些数据表明，这类吲哚席夫碱类 nucleoside reverse transcriptase inhibitor[J]. Journal of Medicinal
Chemistry, 2016, 59(5): 1891-1898.
衍生物可能是一类广谱抗 HIV-1 抑制剂。 （下转第 962 页）