Page 149 - 《精细化工》2022年第7期

第 7 期 徐德忠，等: 热响应全氟聚醚丙烯酸酯共聚物的制备及载药性能 ·1435·

Key words: thermal responsiveness; perfluoropolyether acyl fluoride; amphiphilicity; drug carrier; lower
critical solution temperature; drug materials

癌症是一个全球公共卫生问题，因其发病率和 生理温度的 LCST 被广泛应用于热响应聚合物胶束
[1]
死亡率极高，严重威胁着人类的健康 ，虽然当前 的制备中 [12] 。SZWEDA 等 [13] 研究了聚[低聚(乙二醇)
癌症治疗已取得了重大进展，但彻底治愈癌症仍是 甲基丙烯酸酯]（POEGMA）与不同细胞系（如肝癌
一个棘手问题。化疗是非靶向性的治疗癌症的方法 细胞 HepG2 和结肠腺癌细胞 Caco-2）的相互作用，
之一，但在化疗中，药物的非特异性行为会损害正 结果表明，POEGMA 具有良好的生物相容性。
常的组织细胞，从而对患者产生毒副作用。因此， 本研究拟将 HFPO 和甲基丙烯酸羟乙酯（HEMA）
提高药物对癌细胞的利用率和选择性至关重要。 反应生成全氟聚醚酰氟甲基丙烯酸羟乙酯（PFPHM），
两亲性聚合物自组装形成的纳米载药胶束在治 通过 3 次原子转移自由基聚合反应制备三嵌段聚合
疗癌症上有巨大潜力，它们具有良好的生物相容性、 物。以溴化铜（CuBr 2 ）作为催化剂，2-溴异丁酸乙
高载药量以及能在特定条件下释放药物，实现药物 酯（EBIB）作为引发剂，引发 PFPHM 自聚合并引
[4]
的靶向释控，降低药物毒性等 [2-3] ，但在 XU 等 的 入端基溴原子，生成 PPFPHM 9-Br；后以 PPFPHM 9-Br
研究中，当聚合物临界胶束浓度（CMC）较高时， 为大分子引发剂引入热响应功能单体 DMAA 生成
聚合物载药胶束在到达肿瘤组织时会突然释放药物 P(PFPHM 9 -b-DMAA)-Br，并以 P(PFPHM 9 -b-DMAA)-Br
甚至会发生爆裂，发生这一现象的原因是聚合物胶 作为热响应性大分子引发剂引入亲水链段聚乙二醇
束在递送药物的过程中被稀释，导致浓度低于 CMC 甲基丙烯酸酯（PEGMA 360 ），最终生成热响应两亲
值，聚合物胶束无法形成而引起聚合物胶束突然释 性三嵌段聚合物 P(PFPHM 9-b-DMAA-b-PEGMA 360)。
通过 NMR 和 FTIR 对聚合物的结构进行表征，并测
放药物甚至是爆裂。为了克服此缺点，DOMIŃSKI
等 [5] 制备 出聚 乙 二 醇 -2,2- 二甲基 -5,5- 双 ( 羟甲 定聚合物胶束的稳定性及载药性。此研究开发了基
基 )-1,3- 二  烷 的碳酸 酯 - 寡 ([R]-3- 羟基 丁酸酯 ) 于热响应共聚物的高效控释抗癌药物递送系统，并
为设计智能药物递送系统提供一种潜在的、有效的
（PEG-PKPC-oPHB）和聚乙二醇-2,2-二甲基-5,5-
简便方法。
双(羟甲基)-1,3-二烷的碳酸酯（PEG-PKPC）两种
共聚物，并进行 CMC 测试。结果表明，PEG-PKPC-
1 实验部分
oPHB 的 CMC 计算值为 0.0027 g/L，比 PEG-PKPC
的 0.0056 g/L 降低了 51.8%，这是因为添加高疏水 1.1 试剂与仪器
性 oPHB 后，增强了胶束内部的疏水作用。在 HFPO 由三明海斯福化工有限责任公司免费赠
[6]
MAYSINGER 等 的研究中也证明，通过提高聚合 送；Dulbecco's Modified Eagle Medium（DMEM）
物中疏水链段的疏水性可降低聚合物胶束的 CMC 培养液和胎牛血清（FBS）购于武汉普诺赛生命科
值。近年来，含氟聚合物因其具有极强的疏水性、 技有限公司；肝癌细胞 HepG2 购于上海中科院细胞
热稳定性、化学稳定性、气体溶解能力、高流动性、 库；三乙胺（TEA）、盐酸阿霉素（DOX/HCl）、HEMA、
低介电常数以及低表面能而备受关注 [7-8] 。相对于常 丙酮、甲醇、CuBr 2 、EBIB、2,2,2-三氟乙醇（TFEA）、
规碳链两亲性聚合物，含氟碳链两亲性聚合物具有 无水乙醇（C 2 H 5 OH）、异辛酸亚锡〔Sn(Oct) 2 〕、五
较低的 CMC 值，使其具有良好的热力学稳定性， 甲基二亚乙基三胺（PMDETA）、正己烷（C 6 H 12 ）、
使负载的药物可缓慢、持续地从聚合物胶束中释放， DMAA、PEGMA 360 （摩尔质量 360 g/mol）、溴化钾
以延长药物对癌细胞的作用期，减少药物所需用量， （KBr）、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、中性氧化铝（200
以达到降低药物毒副作用的目的，这是非氟化两亲 目）和噻唑蓝（MTT）均购自上海阿拉丁生化科技
[9]
性聚合物无法实现的 。而肿瘤微环境相对于正常 股份有限公司，均为分析纯，未经处理直接使用。
细胞具有弱酸性、低氧和温度升高等生理特性，这 AvanceⅢ400 MHz 核磁共振波谱仪（NMR）、
些特性为设计出一种最低临界溶解温度（LCST）高于 Vertex 70 傅里叶变换红外光谱仪（FTIR），德国
生理体温（T b ≈37 ℃），但低于肿瘤组织温度（T h ≈ Bruker 公司；Fluoroskan Ascent 荧光分光光度计，
42 ℃） [10-11] 的纳米胶束提供了新的研究方向。 美国 FEI 公司；UV6300 紫外-可见分光光度计，上
全氟聚醚酰氟（HFPO）是一种具有超疏水性， 海美谱达仪器有限公司；D2F-6020 真空鼓风干燥
且在生物体内无积聚性，几乎没有生物毒性的氟化 箱，上海精宏实验设备有限公司；E2695 型凝胶渗
物，N,N-二甲基丙烯酰胺（DMAA）因其具有接近 透色谱仪（GPC），美国 Waters 公司；Zetasizer