Page 178 - 《精细化工》2023年第8期

·1792· 精细化工 FINE CHEMICALS
命的微生物感染具有重要意义。
前期，课题组以具有一定抑菌活性 和抗菌增
[4]
效作用 的天然产物蛇床子素为起始物，对 7 位和 8
位进行结构修饰和优化 [5-8] ，设计合成了多个系列的
香豆素衍生物，并进行了抗菌活性的研究。结果显
示，不同类型的改造物有较好的抗金黄色葡萄球菌
（S. aureus）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）
活性，明显优于蛇床子素，证实对蛇床子素的结构
改造和衍生能改善其抗菌活性。但这些改造物的抗
菌效力还不足以直接作为抗菌药物。已有文献研究
表明，多种天然来源肉桂酸类似物
生物 [12-13] 具有抗革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌活
性，尤其是对革兰氏阳性菌的抗菌活性最优，且对
不同耐药菌有效。
基于此，为了获取抗 S. aureus 和 MRSA 活性更
强的衍生物，在前期研究基础上，拟对蛇床子素结
构进行分析，运用天然改造策略——简化结构，将
其结构中的香豆素环进行开环，优化香豆素内酯环
水解方法，并进一步衍生，设计合成一系列肉桂酰
胺衍生物，旨在提高其抗菌活性，探讨结构中的香
豆素环是否对抗菌活性有必然影响，并明确其构效
关系。
1 实验部分
1.1 试剂与仪器
蛇床子素、甲醇钠（ CH 3 ONa ）、乙醇钠
（C 2H 5ONa）、1-羟基苯并三唑（HOBT）、1-(3-二甲
氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）、三乙胺、
无水硫酸镁、乙胺、苯乙胺、邻甲基苯乙胺、对甲
基苯乙胺、邻甲氧基苯乙胺、对甲氧基苯乙胺、邻
氟苯乙胺、对氟苯乙胺、邻氯苯乙胺、对氯苯乙胺、
邻溴苯乙胺、对溴苯乙胺、邻硝基苯乙胺、对硝基
苯乙胺、邻三氟甲基苯乙胺、对三氟甲基苯乙胺、
2-呋喃甲胺，CP，萨恩化学技术有限公司；S. aureus、
E. coli，中国药品生物制品检定所；MRSA，由遵义
医科大学附属医院分离提供；二氯甲烷、乙酸乙酯、
石油醚、甲醇（CH 3OH）、无水乙醇（C 2H 5OH）、浓
盐酸（质量分数为 37%），AR，萨恩化学技术有限
公司；硅胶（200~300 目），青岛海洋化工厂。
X-4 型数显熔点测定仪，上海精密仪器仪表有
限公司；Varian 400 MHz 核磁共振波谱仪，美国
Varian 技术公司；Agilent 6460 液质联用仪，美国安
捷伦科技公司。
1.2 方法
1.2.1 蛇床子素酰胺衍生物的合成
合成路线如下所示：
第 40 卷
[3]
Ⅱ a: R=C 2H 5; Ⅱ b: R=PhCH 2; Ⅱ c: R=2-CH 3-PhCH 2; Ⅱ d:
R=4-CH 3-PhCH 2; Ⅱ e: R=2-CH 3O-PhCH 2; Ⅱ f: R=4-CH 3O-
PhCH 2; Ⅱg: R=2-F-PhCH 2; Ⅱh: R= 4-F-PhCH 2; Ⅱi: R=2-Cl-
PhCH 2; Ⅱj: R=4-Cl-PhCH 2; Ⅱk: R=2-Br-PhCH 2; Ⅱl: R=4-Br-
PhCH 2; Ⅱ m: R=2-NO 2-PhCH 2; Ⅱ n: R=4-NO 2-PhCH 2; Ⅱ o:
O
R=2-CF 3-PhCH 2; Ⅱp: R=4-CF 3-PhCH 2; Ⅱq: R=
1.2.1.1 (E)-2-羟基-3-异戊烯基-4-甲氧基肉桂酸（中
[9-11] 及肉桂酸衍 间体Ⅰ）的制备
称取蛇床子素 0.40 g（1.64 mmol）、甲醇钠
0.53 mg（9.83 mmol）于 100 mL 反应管中，再加入
30 mL 无水乙醇使之溶解，回流搅拌反应 60 h，然
后冷却，浓缩溶剂，加入 20 mL 蒸馏水，用 20 mL
乙酸乙酯萃取 2 次，水层用 1.0 mol/L 的盐酸调 pH
至 2~3，再用 30 mL 乙酸乙酯萃取 3 次，有机相用
无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱层析纯化
〔V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶4〕得淡黄色固体，
收率 78%，熔点 152~153 ℃ [14] ，即中间体Ⅰ。
1.2.1.2 肉桂酰胺衍生物（目标物Ⅱ）的制备
以(E)-3-(2-羟基-4-甲氧基-3-异戊烯基)苯基-N-
乙基丙烯酰胺（Ⅱa）的合成为例。取中间体Ⅰ0.040 g
（0.15 mmol）、HOBT 0.046 g（0.30 mmol）和 10 mL
无水二氯甲烷于 50 mL 三颈瓶中，0~5 ℃下滴加三
乙胺 0.06 mL（0.46 mmol）及溶解于 5 mL 无水二氯
甲烷中的 EDCI 0.058 g（0.30 mmol），搅拌反应 1 h，
再滴加乙胺 0.03 mL（0.23 mmol），室温反应，薄层
色谱法（TLC）监测反应〔V(乙酸乙酯)∶V(石油
醚)=1∶2〕，待反应完全，停止反应，浓缩溶剂，经
硅胶柱层析纯化〔V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶5〕，
得固体，即目标化合物Ⅱa。化合物Ⅱb~Ⅱq 按照上
述方法合成得到。
(E)-3-(2-羟基-4-甲氧基-3-异戊烯基)苯基-N-乙
基丙烯酰胺（Ⅱa）：淡黄色固体，收率 58%，熔点
1
127~129 ℃。 HNMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ: 7.81 (d,
1H, J=16.0 Hz, C==CH), 7.26 (m, 1H, J=8.0 Hz, ArH),
6.41~6.50 (m, 3H, ArH, C==CH, OH), 5.77 (s, 1H,
NH), 5.19~5.23 (m, 1H, C==CH), 3.81 (s, 3H, OCH 3 ),
3.42 (d, 2H, J=8.0 Hz, CH 2 ), 3.16~3.13 (m, 2H,
NCH 2 ), 1.83 (s, 3H, CH 3 ), 1.77 (s, 3H, CH 3 ), 1.10 (t,
13
3H, J=12.0 Hz, CH 3 ); CNMR (100 MHz, CDCl 3 ), δ:
167.5, 159.7, 155.2, 136.6, 135.0, 127.2, 121.6, 119.3,
116.6, 115.5, 103.5, 55.7, 45.6, 25.4, 22.3, 17.9, 15.7。
+
ESI-MS, m/Z: [M+H] 理论值 290.2，实际值 290.1。
(E)-3-(2-羟基-4-甲氧基-3-异戊烯基)苯基-N-苯
甲基丙烯酰胺（Ⅱb）：淡黄色固体，收率 47%，熔
点 162~163 ℃。 HNMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ: 7.81
1