Page 181 - 《精细化工》2023年第8期

第 8 期 卢子聪，等: 肉桂酰胺衍生物的合成与抗菌活性 ·1795·

2 结果与讨论 2.2 抗菌活性
该类化合物对 S. aureus、E. coli 和 MRSA 的抑
2.1 合成条件优化 制活性见表 2。由表 2 可见，部分化合物的抗菌活
按照 1.2.1.1 节的实验方法，对中间体Ⅰ的制备 性远远优于原料蛇床子素。其中，化合物Ⅱh、Ⅱn、
条件进行了优化，结果见表 1。 Ⅱp、Ⅱq 和Ⅰ对 S. aureus 的 MIC 分别为 16、32、8、
64 和 32 mg/L，化合物Ⅱh、Ⅱn、Ⅱp、Ⅱq 和Ⅰ对
表 1 中间体Ⅰ的制备条件优化
Table 1 Optimization of reaction conditions of intermediateⅠ MRSA 的 MIC 分别为 32、64、16、64 和 64 mg/L，
尤以化合物Ⅱh 和Ⅱp 的抗菌活性最为显著；另外，
n(蛇床子
序号 碱 溶剂 反应时间/h 收率/% 中间体Ⅰ也表现出较好的抗菌活性。从表 2 还可以
素)∶n(碱)
看出，化合物Ⅱh 和Ⅱp 的抗 S. aureus 活性比较接
1 CH 3ONa 1∶2 CH 3OH 50 0
近于对照药苯唑西林，同时，化合物Ⅱh、Ⅱn、Ⅱp、
2 CH 3ONa 1∶4 CH 3OH 50 3
Ⅱq 和Ⅰ也呈现出较显著的抗 MRSA 活性，远优于
3 CH 3ONa 1∶6 CH 3OH 50 5
对照药苯唑西林，但是该类化合物对 E. coli 的抑制
4 CH 3ONa 1∶8 CH 3OH 50 5
作用不显著。
5 NaOH 1∶6 H 2O 50 6

6 KOH 1∶6 H 2O 50 8
表 2 目标化合物的 MIC
7 C 2H 5ONa 1∶6 CH 3OH 50 3 Table 2 MIC of target compounds
8 C 2H 5ONa 1∶6 C 2H 5OH 50 8 MIC/(mg/L)
化合物
9 CH 3ONa 1∶6 C 2H 5OH 50 51 S. aureus E. coli MRSA

10 CH 3ONa 1∶6 C 2H 5OH 55 65 Ⅱa C 2H 5 512 512 >1024
11 CH 3ONa 1∶6 C 2H 5OH 60 78 Ⅱb PhCH 2 256 1024 512
12 CH 3ONa 1∶6 C 2H 5OH 65 71 Ⅱc 2-CH 3-PhCH 2 1024 512 1024
Ⅱd 4-CH 3-PhCH 2 512 >1024 1024
首先，考察 n(蛇床子素)∶n(碱)对中间体Ⅰ收率 Ⅱe 2-CH 3O-PhCH 2 >1024 1024 >1024
的影响，结果见表 1。由表 1 中序号 1~4 可以看出， Ⅱf 4-CH 3O-PhCH 2 512 512 >1024
以 CH 3ONa 为碱、CH 3OH 为溶剂、控制反应时间为 Ⅱg 2-F-PhCH 2 256 1024 512
50 h，n(蛇床子素)∶n(碱)对中间体Ⅰ收率有较大影 Ⅱh 4-F-PhCH 2 16 >1024 32
响。当 n(蛇床子素)∶n(碱)=1∶2，反应不发生，随 Ⅱi 2-Cl-PhCH 2 1024 1024 >1024
着 n(蛇床子素)∶n(碱)由 1∶4 减小到 1∶6，中间体 Ⅱj 4-Cl-PhCH 2 128 >1024 128
Ⅰ收率由 3%增加到 5%，但当进一步减小 n(蛇床子 Ⅱk 2-Br-PhCH 2 >1024 512 >1024
素)∶n(碱)=1∶8 时，中间体Ⅰ收率无明显变化，因 Ⅱl 4-Br-PhCH 2 512 >1024 >1024
此确定 n(蛇床子素)∶n(碱)=1∶6 为最佳反应比例。 Ⅱm 2-NO 2-PhCH 2 1024 >1024 512
然后，控制 n(蛇床子素)∶n(碱)=1∶6、反应时间为 Ⅱn 4-NO 2-PhCH 2 32 >1024 64
50 h，考察碱与溶剂的种类对中间体Ⅰ收率的影响。 Ⅱo 2-CF 3-PhCH 2 1024 1024 1024
由序号 5~9 可知，以 C 2H 5ONa 为碱，CH 3OH、C 2H 5OH Ⅱp 4-CF 3-PhCH 2 8 512 16
O
为溶剂，中间体Ⅰ收率均较低，分别为 3%、8%； Ⅱq 64 512 64

以 NaOH、KOH 为碱，H 2 O 为溶剂，收率也较低； Ⅰ 32 128 64
但以 CH 3ONa 为碱、C 2H 5OH 为溶剂时，中间体Ⅰ的 蛇床子素 512 >1024 512
收率增大到 51%，因此，确定了甲醇钠为适合的碱、 苯唑西林 0.5 8 256
乙醇为适合的溶剂。最后，考察反应时间对中间体
Ⅰ收率的影响。从序号 9~12 可以看出，随着反应时 构效关系研究：（1）相同取代基 R，处于苯环
间从 50 h 增加到 60 h，中间体Ⅰ的收率从 51%提高 对位的化合物抗 S. aureus 活性大多优于邻位取代
到 78%，但进一步延长反应时间至 65 h，中间体Ⅰ 化合物，如化合物Ⅱd 优于化合物Ⅱc，化合物Ⅱh
的收率降至 71%，通过 TLC 跟踪反应，显示有大量 优于化合物Ⅱg，化合物Ⅱp 优于化合物Ⅱo 等；（2）
副产物生成。综上，该反应的最佳条件为：以 CH 3ONa 苯环对位有强吸电子基团，有更好的抗 S. aureus
为碱、C 2H 5OH 为溶剂、n(蛇床子素)∶n(碱)=1∶6、 活性，如化合物Ⅱp、Ⅱn 优于化合物Ⅱc、Ⅱf；（3）
反应时间 60 h。 当有卤素取代时，随着卤素原子半径的增大，抗