Page 182 - 《精细化工》2023年第11期

·2494· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 40 卷

N'-(2-hydroxy-5-bromobenzyl)-2-(3-pyridyl)quinoline-4-hydrazide (Ⅶq) showed the strongest activity
against RS4:11 cell proliferation with IC 50 of (2.4±0.2) µmol/L; And target compound N'-(4-bromobenzyl)-
2-(3-pyridyl)quinoline-4-hydrazide (Ⅶl) displayed the strongest activity against MCF-7 cells [IC 50=(4.9±
0.3) μmol/L] and K562 cells [IC 50=(1.2±0.2) μmol/L]. Molecular docking result indicated that the
anti-tumor activity of compound Ⅶl might be related to the STAT3 pathway, which was worthy of further
in-depth research.
Key words: quinoline; acyl hydrazine; synthesis; anti-tumor; bioelectronic isosteric principle; drug materials

信号转导及转录激活蛋白 3（STAT3）是一种具 结构域之间的相互作用对 STAT3 的激活和二聚作用
[7]
有信号转导和激活基因转录能力的双功能蛋白。在 至关重要。MATSUNO 等 通过虚拟筛选得到的一
生理条件下，STAT3 介导细胞增殖、分化、凋亡、 种新型的 STAT3 SH2 结构域抑制剂 N-[5-(呋喃-2-
生存、免疫、血管生成等重要的细胞过程，以响应 基 )-1,3,4- 二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 - 喹啉 -4- 甲酰胺
[1]
大量细胞因子和生长因子的刺激 。正常的 STAT3 （STX-0119），抑制效力为 99%，且对其他 STAT 亚
是严格控制在标准的细胞反应内。然而，STAT3 的 型的 DNA 结合活性无影响。分子对接实验显示，
[2]
激活经常发生在多种人类癌症中 。大量的临床前 1,3,4-二唑与 pY+1 口袋结合区结合，2-苯基则与
和临床证据表明，STAT3 在促进癌症的几个特征中 pY-x 口袋结合区结合，酰胺结构中—NH 与丝氨酸
[3]
[4]
起着关键作用 。此外，YU 等 研究发现，STAT3 636（Ser 636）结构中 C==O 形成氢键相互作用。呋
的持续过度激活与化疗耐药和不良预后相关。免疫 喃环与受体周围的疏水区形成相互作用同时与色氨
细胞中也观察到 STAT3 的异常活性，通过上调免 酸 623（Trp 623）吲哚部分形成 σ-π 相互作用。
疫抑制因子和下调免疫激活因子来抑制抗肿瘤免 酰腙〔R'C(O)NHN==CR 1 R 2 〕结构作为药物结
[5]
疫应答 。尽管 STAT3 的持续激活可归因于多种机 构中的一种优势结构，在抗肿瘤药物设计与发现中
制，但是随着癌症患者关键活性位点的突变越来越 占据重要地位 。本研究拟以 STX-0119 为先导化合
[8]
[6]
多，STAT3 自身的突变近年来受到了广泛关注 。
物，基于生物电子等排原理以生物电子等排体酰腙
综上所述，大量研究已经证实，STAT3 是一种抗癌
键模拟 1,3,4-二唑结构，同时以 3-吡啶基团代替苯
靶点，开发有效且特异性的 STAT3 抑制剂是一种极
基以期增加氢键受体来构建一系列基于喹啉结构的
具吸引力的癌症治疗方法。
酰腙类化合物，采用噻唑蓝（MTT）和台盼蓝法测
STAT3 蛋白单体的 Src 同源 2（SH2 结构域）
试目标化合物对人乳腺癌细胞（MCF-7 细胞）、人
结构域包含 3 个 STAT3 小分子抑制剂的靶向结合口
非小细胞肺癌细胞（A549 细胞）、人慢性髓原白血
袋区，分别是磷酸化酪氨酸 705（pTyr 705）识别位
点（pY 口袋结合区）、侧袋（pY-x 口袋结合区）、亮 病细胞（K562 细胞）、人急性淋巴白血病细胞
氨酸 706（leu 706）识别位点（pY+1 口袋结合区）。 （RS4:11 细胞）的体外抗肿瘤活性。以期发现与
此外，STAT3 还有两个重要的磷酸化位点酪氨酸 705 STAT3 蛋白 SH2 结构域具有更强结合能力的选择性
（Tyr 705）和丝氨酸 727（Ser 727），一个单体内磷 STAT3 抑制剂。
酸化酪氨酸 705（pTyr 705）和另一个单体内的 SH2 目标化合物的设计策略如下所示：